Przyczyny niedoboru CoQ10 w organizmie człowieka

PRZYCZYNY NIEDOBORU CoQ₁₀ W ORGANIZMIE CZŁOWIEKA

Rozdział 3 z publikacji Farmakologia  kliniczna koenzymu  Q₁₀ , prof. dr hab. med. Józef Drzewoski.

Homologi koenzymu Q o pojedynczej liczbie cząsteczek izoprenoidowych wykryto już w niektórych prymitywnych mikroorganizmach [128]. U człowieka,  biochemicznie aktywną endogenną formą jest CoQ₁₀, a więc posiadający 10 jednostek izoprenoidowych (tab. 2).

Krystalicznie czysty CoQ₁₀ został wyizolowany z serca człowieka w 1959 roku przez Linn i wsp.[165].

Odpowiednikiem  koenzymu Q u roślin jest plastochinon. Niektórzy autorzy przypuszczają, że obecność plastochinonu w czerwonym winie tłumaczy częściowo przypisywane temu trunkowi właściwości antyoksydacyjne. Nie można wykluczyć, że tzw. francuski paradoks (mniejsza niż w innych krajach zapadalność na chorobę niedokrwienną serca) wynika z dużej konsumpcji właśnie czerwonego wina [97].

Tabela 2. Występowanie homologów koenzymu Q wg Bliznakowa i Hunta [27]

Niezależnie od długości łańcucha bocznego, wszystkie homologi koenzymu Q działają w systemie redukcyjnym komórki [75]. Posiadają bowiem ten sam pierścień, który bierze udział w transporcie elektronów (rycina 6).

Rycina 6. Redukcja pierścienia koenzymu Q

Uważa się, że u zwierząt egzogenne homologi CoQ nie mogą być przekształcane w homolog o typowej dla danego organizmu długości łańcucha izoprenoidowego [143]. Z drugiej strony Aramaki i wsp.[6]

zauważyli, że u szczurów, którym podano CoQ₇, wzrastało stężenie CoQ₉. Autorzy nie wykluczają na tej podstawie, że podawanie homologów CoQ o krótszej długości łańcucha bocznego stymuluje biosyntezę CoQ₁₀ w organizmie człowieka. Założenie to znajduje potwierdzenie w obserwacjach wskazujących na możliwość zwiększenia syntezy endogennego CoQ₁₀ poprzez podawanie związku egzogennego [143]. U ludzi notowano pozytywne reakcje terapeutyczne po podaniu 4-heksa-hydro CoQ₄ i CoQ₇ [260, 261].

Podstawowymi substratami dla endogennej syntezy CoQ₁₀ są zawarte w pożywieniu, tyrozyna i kwasy tłuszczowe. Zdolność różnych tkanek i narządów do biosyntezy ubichinonu jest zróżnicowana i zależy od działania wielu czynników [220]. Proces ten obejmuje kilkanaście reakcji wymagających, dla ich sprawnego przebiegu, obecności wielu koenzymów, w tym witamin: B₂, B₆ i B₁₂, kwasów: foliowego i pantotenowego oraz niektórych mikroelementów [82, 126]. Niedobory substratów i koenzymów czynią biosyntezę CoQ₁₀ mniej wydolną, co zmniejsza jego endogenne zasoby. Niektórzy autorzy proponują zaliczenie CoQ₁₀ do grupy witamin mimo, że nie spełnia on klasycznych warunków takiej klasyfikacji [83]. Podkreślają oni, że objawy kliniczne przypisywane niedoborowi endogennego CoQ₁₀ mogą być wyeliminowane lub zmniejszone przez ich uzupełnienie egzogenną formą tego związku. Tak jak np. objawy niedoboru witaminy C (szkorbut) mogą być usunięte podawaniem kwasu askorbinowego.

Deficytowi CoQ₁₀ można zapobiec wyrównując braki czynników regulujących biosyntezę ( np. podając różne witaminy, spełniające rolę kofaktorów biosyntezy ) lub poprzez zwiększony dowóz związku

egzogennego. Należy przypomnieć, że plastochinon – związek występujący w chloroplastach, zbliżony strukturalnie do ubichinonu nie jest w organizmie człowieka przekształcany w CoQ_10, może jednak działać antyoksydacyjnie. Dlatego dieta  bogata m.in. w warzywa i owoce jest korzystna dla zdrowia człowieka._. Szczególnie dużą zawartością CoQ₁₀ charakteryzuje się mięso wołowe, a następnie drób i baranina [27,127]. Wiadomo jednak, że tylko kilka procent ubichinonu zawartego w pożywieniu jest wchłaniane do krwiobiegu, a następnie przyswajane przez różne tkanki [126, 157, 225]. Ponadto podczas przygotowania żywności do spożycia, zwłaszcza w wyniku gotowania, dochodzi do inaktywacji ubichinonu. Dlatego istotne niedobory CoQ₁₀ w organizmie człowieka wymagają dodatkowego dostarczenia tej substancji w formie leku. Należy przypomnieć, że niektóre doustne preparaty CoQ₁₀ cechuje mała biodostępność. Zmusza to do zażywania preparatów o dobrej wchłanialności (np. Koenzym Q₁₀ Vita-Care^®) lub odpowiednio dużych dawek, wahających się od 100 do kilkuset mg/dobę.

Przemysłowa produkcja CoQ₁₀ rozwinęła się po jego uzyskaniu przez Page i wsp. [215] z produktów fermentacji bakterii. Metoda otrzymywania CoQ₁₀ w procesie fermentacji została następnie udoskonalona przez koncern farmaceutyczny Kanegafuchi Chemical Industrial Co [129].

W tym samym roku, w którym Page i wsp.[215] uzyskali ubichinon techniką fermentacji, wyizolowalno solanesol z liści tytoniu. Po wykazaniu, że zawiera on 9 jednostek izoprenoidowych, w wyniku syntezy chemicznej uzyskano dekaprenol, a następnie CoQ₁₀. Ten półsyntetyczny sposób otrzymywania CoQ₁₀, został wykorzystany przez Nisshin Flour and Milling Co do jego produkcji na skalę przemysłową. Biosynteza CoQ₁₀ w organizmie człowieka jest utrzymywana, chociaż na bardzo niskim poziomie, mimo długotrwałego stosowania diety pozbawionej produktów niezbędnych dla tego procesu. Potwierdzili to Kishi i wsp. [142], którzy wykazali obecność CoQ₁₀ we krwi zdrowych ochotników pozostających przez 14 dni na diecie pozbawionej tego związku. Średnie stężenie CoQ₁₀ we krwi badanych wynosiło 0.30 ± 0.19 mg/ml , przy czym u żadnego nie osiągnęło poziomu zerowego.

Sugeruje się, że przyczyną niedoboru CoQ₁₀ w organizmie człowieka może być zwiększone zapotrzebowanie na tę substancję. Według niektórych badaczy występuje ono u osób wykonujących intensywne wysiłki fizyczne (sportowcy) oraz w stanach, którym towarzyszy przyspieszona przemiana energii, np. nadczynność tarczycy [95, 173, 182].

Przede wszystkim jednak, o czym już wielokrotnie wspominano, jego niedobór występuje w przebiegu takich chorób, jak m.in.: niewydolności serca, choroby mięśni i układu nerwowego oraz wątroby. Zaobserwowano również, że zawartość CoQ₁₀ w różnych tkankach i narządach jest mniejsza u osób starszych niż u młodych oraz u osób palących papierosy (tab.3) [125]. Niedobory ubichinonu mogą być również konsekwencją stosowanej u człowieka farmakoterapii lub radioterapii.

Zauważono np., że statyny – leki hamujące reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A mogą blokować biosyntezę nie tylko cholesterolu, ale również CoQ₁₀ [4, 81, 174, 235, 257]. Dochodzi do tego, ponieważ oba związki mają ten sam szlak metaboliczny (szlak mewalonianu, patrz rozdział 1).

Niekorzystny wpływ na biosyntezę ubichinonu zaobserwowano również u osób leczonych gemfibrozydem z powodu hiperlipidemii. W wyniku podawania gemfibrozydu w dawce 1200 mg / dziennie przez 10 tygodni obniżono stężenie CoQ 10, triglicerydów i cholesterolu całkowitego odpowiednio o 48%, 63% i 22%. O 53 % obniżyło się również stężenie alfa- tokoferolu [5].

Leki przeciwnowotworowe, a zwłaszcza antybiotyki antracyklinowe mogą również powodować niedobór CoQ₁₀ w organizmie człowieka [57, 61]. Wskazuje na to znaczne zmniejszenie zawartości ubichinonu w mięśniu sercowym chorych leczonych doksorubicyną [122, 130]. Tedeschi i wsp. zanotowali zmniejszenie stężenia alfa – tokoferolu i koenzymuQ u chorych z rakiem tarczycy poddanych terapii jodem radioaktywnym [243].

Istnieje wiele danych wskazujących, że niedobór CoQ₁₀ w organizmie człowieka może być przyczyną wielu chorób, zwłaszcza tych narządów, które dla swej czynności wymagają dużo energii [74, 75, 77, 85, 172]. Należą do nich przede wszystkim mięsień sercowy i mięśnie szkieletowe.

Według Karlssona [134] zawartość ubichinonu w osoczu człowieka zdrowego wynosi 1 mg/ml, w sercu 70 mg/kg, w mięśniach oddechowych 30 mg/kg, mięśniach szkieletowych 40 mg/kg, w wątrobie 60 mg/kg i w tkance tłuszczowej 10 mg/kg. Całkowita zawartość CoQ₁₀ w organizmie człowieka wynosi od 0,5 do 1,5 g [93, 94]. Rozmieszczenie ubichinonu w komórce jest następujące: jądro 25-30%, mitochondria 40-50%, mikrosomy 15-20% i cytosol 5-10% [242].

Tabela 3. Zmiany zawartości CoQ10 w różnych narządach u ludzi w wieku 39-43

Obraz kliniczny niedoboru CoQ₁₀ u człowieka nie jest charakterystyczny. W początkowym okresie mogą występować cechy zespołu przewlekłego zmęczenia. Następnie zaczynają dominować objawy ze strony tych narządów, w których występuje największy deficyt tego związku. Biochemicznym dowodem zmniejszenia się zawartości CoQ₁₀ jest stwierdzenie niskiego stężenia ubichinonu w narządach, we krwi lub w moczu. Najczęściej wykorzystywaną techniką wykrywania CoQ₁₀ w materiale biologicznym jest analiza chromatograficzna [1]. Umożliwiła ona wykazanie, że zawartość CoQ₁₀ w sercach osób poddanych inwazyjnym badaniom diagnostycznym /angiografia, wentrykulografia/, u których nie wykryto istotnych zaburzeń morfologicznych i hemodynamicznych, była zróżnicowana i wahała się od 0.42 ± 0.04 do 0.67 ± 0.18mg /mg suchej masy mięśnia sercowego [206].

Zwrócono uwagę, że stężenie koenzymu Q₁₀ w poszczególnych segmentach serca jest niejednakowe. Wynika to prawdopodobnie z odmienności morfologicznej i czynnościowej  komór i przedsionków [139]. Ze względów etycznych nie dysponujemy danymi o zawartości ubichinonu w sercach osób całkowicie zdrowych [194]. Mortensen i wsp.[193] wykazali, że średnie stężenie CoQ₁₀ w wycinkach pobranych serc pięciu chorych zakwalifikowanych do I klasy niewydolności krążenia wg NYHA, z prawidłowymi parametrami hemodynamicznymi i prawidłowym lub prawie prawidłowym obrazem morfologicznym tych wycinków, wynosiło 0.42 mg/ml. Średnie stężenie CoQ₁₀ w bioptatach pobranych z serc osób z chorobami serca waha się wg różnych badaczy od 0.23 do 0.59 mg/mg [80, 131, 193].

Badania Karlssona i wsp.[131] wykazały, że zawartość CoQ₁₀ w mięśniach szkieletowych osób zdrowych jest zróżnicowana, średnio wynosiła 0.18 mg/mg, przy czym wartość ta u osób uprawiających intensywny wysiłek fizyczny była wyższa i wynosiła 0.26 mg/mg. Większa zawartość CoQ₁₀ w komórkach mięśnia sercowego niż w mięśniach szkieletowych jest prawdopodobnie spowodowana większą liczbą mitochondrów w komórkach mięśnia sercowego [19,131]. Autorzy ci zwrócili uwagę, że zawartość CoQ₁₀ jest zróżnicowana w zależności od rodzaju włókien mięśniowych. Większą zawartością ubichinonu charakteryzują się mięśnie zawierające włókna typu II, tj.szybko kurczące się.

Weber i wsp. podają, że średnie stężenie CoQ we krwi ciężarnych kobiet wynosi 0,77 mg/ml i jest około 10 krotnie niższe u noworodków [252] . Ponieważ wyniki innych badań sugerują, że koenzym Q₁₀ przechodzi przez łożysko u szczurów, Weber i wsp. [252] proponują opracowanie protokołu badania nad możliwością zastosowania tego związku w profilaktyce uszkodzeń płodu przez wolne rodniki u kobiet zagrożonych rzucawką.

Stężenie ubichinonu w tkankach i narządach jest możliwe do określenia przy użyciu techniki biopsyjnej. Ten sposób pobierania materiału jest stosowany rzadko i tylko w wysoce wyspecjalizowanych ośrodkach. Dlatego częściej wykonuje się pomiary zawartości CoQ₁₀ we krwi pełnej lub w osoczu. Zebrane dotychczas dane wskazują, że występuje korelacja pomiędzy stężeniem CoQ₁₀ we krwi i w sercu chorych z niewydolnością krążenia [194]. Z drugiej strony, Laaksonen i wsp. [151] nie zaobserwowali korelacji pomiędzy stężeniem CoQ₁₀ we krwi i w mięśniach szkieletowych u osób zdrowych. Na podstawie tych obserwacji założono, że zawartość CoQ₁₀ we krwi i w tkankach jest regulowana przez mechanizmy niezależne od siebie. Stężenie ubichinonu we krwi i w mięśniach szkieletowych osób zdrowych wykazuje duże różnice. I tak, Yamagami i wsp. [268] wykazali, że poziom CoQ₁₀ we krwi osób zdrowych wahał się od 0,89 ± 0,05 do 0,75 ± 0,04 mg/ml. Abe i wsp.[1] stwierdzili, że stężenia CoQ₁₀ we krwi osób zdrowych wahały się od 0.3 do 1.8 mg/ml. Z kolei Kishi i wsp. [143] określili średnie stężenie ubichinonu we krwi zdrowych ochotników na 0.79 + 0.23 mg/ml, przy czym wartość ta nie różniła się u kobiet i mężczyzn. Zaobserwowano ponadto, że stężenie CoQ₁₀ we krwi u poszczególnych osób nie zmieniało się zasadniczo w ciągu doby. Niewielkie wahania występowały jedynie po posiłkach. Natomiast po podaniu odpowiednio wysokich dawek CoQ₁₀ w postaci leku można stwierdzić istotną zmianę stężenia ubichinonu we krwi.

Przyjmuje się, że pomiar stężenia ubichinonu we krwi może służyć do:

 1/ wykrywania znacznych niedoborów tej substancji w organizmie człowieka,

 2/ do monitorowania skutków leczenia,

 3/ do sprawdzenia czy pacjent zażywa zalecony preparat CoQ₁₀ (compliance).

Panuje pogląd, że stężenie terapeutyczne CoQ₁₀ wynosi około 2.0 mg/ml [153, 154, 178, 194].

Materiałem biologicznym stosowanym do wykrywania niedoborów CoQ₁₀ w organizmie człowieka jest niekiedy mocz. Koniuszy i wsp.[146] określali stężenie ubichinonu w moczu zebranym od 63 osób. U 22 z nich wydalanie ubichinonu było bardzo małe i nie przekraczało 10 mg/24 h. Bergen i wsp.[17] analizowali dobowe wydalanie CoQ₁₀ z moczem u 72 pacjentów obojga płci z cukrzycą i chorobami serca o etiologii miażdżycowej. U 9 z 31 badanych kobiet nie wykryto CoQ₁₀ w dobowym moczu, co może wskazywać na znacznego stopnia niedobór tego związku w organizmie.

Podsumowanie

Niedobór CoQ₁₀ w organizmie człowieka może być przyczyną wystąpienia różnych patologicznych objawów klinicznych. Stwierdzono, że głównymi przyczynami są: niedostatek CoQ₁₀ w pożywieniu, zwiększone zapotrzebowanie lub zablokowanie biosyntezy ubichinonu przez niektóre leki. Wykrycie niedoboru CoQ₁₀ jest możliwe poprzez określenie jego stężenia we krwi, w moczu lub niekiedy poprzez bezpośredni pomiar jego zawartości w określonym narządzie.