Rola koenzymu Q10 (CoQ10 ) w praktyce klinicznej

The role of coenzyme Q10 in clinical practice 

 

Prof.dr hab.med.Józef Drzewoski

Zakład Farmakologii Klinicznej z Oddziałem Klinicznym Chorób Wewnętrznych
A.M. w Łodzi,

 

Koenzym Q10 (ubichinion) odgrywa kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Niedobór ubichinonu w organizmie człowieka, prowadząc do zubożenia bioenergetycznego, zaburza czynność wielu tkanek i narządów. Obniżoną zawartość koenzymu Q stwierdzono m.in u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego (niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, miażdżyca) i chorobami mięśni. Sugeruje się, że niedobór koenzymu Q występuje również u chorych na cukrzycę i z paradontozą. Zebrane dane wskazują, że koenzym Q10 może w istotny sposób zwiększyć nie tylko skuteczność dotychczas prowadzonej farmakoterapii wymienionych chorób, ale również zmniejszać ryzyko niepożądanych działań niektórych leków i wolnych rodników. Dla ustalenia rzeczywistej przydatności CoQ10 w praktyce klinicznej konieczne są dalsze badania.

Coenzyme Q10  plays an important role as an essential  compound of the electron transport chain in mitochondria and in generating cell energy. Its shortage leads to bioenergetic deficiency and than in turn to functional disturbances of varies tissues and organs. The lower serum and tissue concentrations of CoQ10 than in healthy subjects were found in cardiovasular diseases  (e.g. cardiac failure, hypertension, angina pectoris and atherosclerosis). It has been also suggested that deficiency of CioQ10 may appear in subjects with diabetes mellitus and diseases of muscle, and periodontal disease. There has been much evidence  that supplementation with CoQ10  may improve the efficacy of standard pharmacological regiments use to treat several diseases and protect against unwanted effect of some anticancer drugs and free radicals. Further studies are still required to support a highly beneficial role of this unique substance in clinical practice.

 

 

  1. BIOSYNTEZA CoQ 10 I JEGO UDZIAŁ W METABOLIZMIE KOMÓRKI

Początkowo sądzono, że związek wyizolowany z mitochondriów i nazwany koenzymem Q, ma strukturę steroidu. Szybko jednak ustalono, że należy on do chinonów.

Powszechność występowania koenzymu Q 10  sprawiła, że określono go także mianem ubichinonu ( wszechobecny ). Występuje wiele homologów koenzymu Q, różniących się długością łańcucha poliprenylowego. Koenzym Q u człowieka zawiera łańcuch poliprenylowy zbudowany z dziesięciu jednostek izoprenoidowych. Tak zbudowany związek określa się mianem koenzymu Q10.

 

A Biosynteza koenzymu Q

Koenzym Q powstaje z tyrozyny i kwasów tłuszczowych. Synteza tego związku przebiega w tzw. szlaku mewalonianu, w którym zachodzi także synteza cholesterolu. Związek pomiędzy syntezą koenzymu Q i syntezą cholesterolu potwierdziły badania, w których szybkość powstawania obu związków mierzona była w obecności inhibitorów przemiany HMG-CoA w mewalonian. Badania te wykazały, że w wyniku zahamowanie syntezy mewalonianu nie tylko obniża się stężenie cholesterolu we krwi, ale również zawartość koenzymu Q w sercu, mięśniach szkieletowych, wątrobie i w innych tkankach [1].

Koenzym Q jest syntetyzowany we wszystkich tkankach i komórkach w ilości wystarczającej do wypełniania swojej roli w warunkach prawidłowej homeostazy organizmu. W stanach chorobowych, upośledzających funkcję tkanek i narządów, biosynteza lokalna jest niewystarczająca.

Biosynteza ubichinonu ulega zwiększeniu w warunkach stresu oksydacyjnego, w wyniku działania zimna, wysiłku fizycznego i hormonów tarczycy. Ulega również modyfikacji w wyniku działania różnych leków (statyny, fibraty, witamina B6 i antybiotyki antracyklinowe) oraz radioterapii.

 

B Biologiczna rola koenzymu Q

Główna biologiczna rola koenzymu Q sprowadza się do jego udziału w łańcuchu oddechowym. Łańcuch oddechowy zlokalizowany w wewnętrznej błonie mitochondrialnej stanowi szlak metaboliczny, w którym zredukowane koenzymy oksydoreduktaz (NADH + H+, FMNH2, FADH2) utleniają się w obecności tlenu cząsteczkowego do H2O, a energia  powstała w wyniku tych reakcji, wykorzystywana jest do fosforylacji ADP do ATP. Fosforylacja ta dokonuje się jedynie w obecności tlenu i będąc odwróceniem reakcji katalizowanej przez ATP-azę, została nazwana fosforylacją oksydacyjną.

Nieprawidłowe funkcjonowanie łańcucha oddechowego spowodowane np. niedoborem CoQ10 będzie się manifestowało niedostatecznym wytwarzaniem związków wysokoenergetycznych. W konsekwencji zmniejszona zostanie sprawność określonej komórki, tkanki lub całego narządu i mogą wystąpić określone objawy kliniczne. Koenzym Q występuje również poza mitochondriami – we frakcji mikrosomalnej, gdzie uczestniczy w transporcie elektronów przez błony aparatu Golgiego. Proces ten nie jest jednak sprzężony z generowaniem energii. Jego rola polega prawdopodobnie na uczestnictwie w mikrosomalnym systemie utleniania, w którym biorą udział zredukowane koenzymy oksydoreduktaz oraz cytochrom P-450. System ten stanowi główny szlak metaboliczny wykorzystywany do utleniania ksenobiotyków, a także do hydroksylacji steroidów . Jednoelektronowe reduktazy chinonowe działające w obecności     NADH + H+ oraz cytochromu P-450, redukują chinony do semichinonów. Te ostatnie reagując z O2 utleniają się ponownie do chinonów, wytwarzając jednocześnie rodnik ponadtlenkowy O2-. W reakcji katalizowanej przez dysmutazę ponadtlenkową, rodnik ten zostaje utleniony do H2O2, który z kolei jest wykorzystywany przez peroksydazę glutationu do utlenienia glutationu zredukowanego. Chinony mogą być jednak redukowane nie tylko do semichinonów, lecz także do hydrochinonów. Ponieważ hydrochinony reagując z O2 nie wytwarzają rodnika ponadtlenkowego, zachowują się tym samym jak antyoksydanty.

Podstawową rolą naturalnych antyoksydantów takich jak witamina C, a przede wszystkim witamina E, jest ochrona komórek przed uszkodzeniem przez wolne rodniki tlenowe. Należy podkreślić, że antyoksydacyjne działanie CoQ nie zależy od witaminy E, natomiast działanie witaminy E zależy od obecności tego pierwszego. Zredukowana forma koenzymu Q obecna w strukturach hydrofobowych komórki w następstwie interakcji z witaminą E, regeneruje zredukowaną formę witaminy wykazującą aktywność antyoksydacyjną (2)

Koenzym Q odgrywa więc istotną rolę w mechanizmach antyoksydacyjnych komórki poprzez działanie bezpośrednie (rola zredukowanej formy CoQ) i pośrednie (umożliwienie przejścia witaminy E w formę zredukowaną. Dlatego zaliczany jest  do najważniejszych czynników  endogennych chroniących komórkę przed aktywnymi postaciami tlenu. Ubichinon oprócz kluczowej roli jaką pełni w łańcuchu oddechowym i sprzężonej z nim fosforylacji oksydacyjnej oraz funkcji ważnego antyoksydanta, wykazuje ponadto bezpośrednie działanie stabilizujące błony komórkowe. Działanie to jest prawdopodobnie wynikiem interakcji CoQ10 z proteinami błonowymi, co czyni błony komórkowe bardziej odpornymi na działanie czynników szkodliwych oraz zapobiega wypływowi z komórki różnych substancji (H2O, Mg++, K+, Ca++) niezbędnych dla jej prawidłowego funkcjonowania.

Podkreśla się również korzystny wpływ ubichinonu na integralność wolnych kanałów wapniowych podczas epizodów niedokrwienia mięśnia sercowego .

 

  1. FARMAKOKINETYKA KOENZYMU Q10

Preparaty CoQ10 , w związku z dużą lipofilnością, zaleca się zażywać bezpośrednio po posiłkach. Pozzi i wsp. [3] wykazali, że największa biodostępność charakteryzuje kapsułki zawierające ubichinon rozpuszczony w lecytynie sojowej, Pole pod krzywą stężeń leku względem czasu / AUC0-24h / po podaniu 100 mg CoQ10 w tak przygotowanej  kapsułce było 2-3 krotnie większe niż AUC0-24h obliczone dla innych form tego leku (np. tabletki).

Dynamika zwiększania się stężenia CoQ10 we krwi po podaniu doustnym zależy nie tylko od rodzaju preparatu, ale i od wielkości podanej dawki.

Maksymalne stężenie CoQ10 we krwi po podaniu doustnym dawki 100 mg występuje po upływie 5-10 h (śr.6,5h). Biologiczny okres półtrwania wg różnych autorów waha się od 33.9 do 51 godz.

CoQ10 wydala się organizmu w formie macierzystej oraz częściowo zmetabolizowanej, przede wszystkim z kałem.

CoQ10  wchłania się również przez skórę i błony śluzowe. Uzasadnia to miejscowe stosowanie CoQ10 w różnych chorobach dermatologicznych i stomatologicznych [4, 5 ].

 

  1. PRZYCZYNY NIEDOBORU CoQ10 W ORGANIZMIE CZŁOWIEKA

Zdolność różnych tkanek i narządów do biosyntezy ubichinonu jest zróżnicowana i zależy od działania wielu czynników . Proces ten obejmuje kilkanaście reakcji wymagających, dla ich sprawnego przebiegu, obecności wielu koenzymów, w tym witamin: B2, B6 i B12, kwasów: foliowego i pantotenowego oraz niektórych mikroelementów [6].

Stężenie ubichinonu we krwi i w mięśniach szkieletowych osób zdrowych wykazuje duże różnice. I tak, Yamagami i wsp. [6] wykazali, że poziom CoQ10 we krwi osób zdrowych wahał się od 0,75 ± 0,04 mg/ml do 0,89 ± 0,05. Abe i wsp.[7] stwierdzili, że stężenia CoQ10 we krwi osób zdrowych wahały się od 0.3 do 1.8 mg/l. Kishi i wsp. [8] określili średnie stężenie ubichinonu we krwi zdrowych ochotników na 0.79 + 0.23 mg/ml, przy czym wartość ta nie różniła się u kobiet i mężczyzn. Zaobserwowano ponadto, że stężenie CoQ10 we krwi u poszczególnych osób nie zmieniało się zasadniczo w ciągu doby

Badania Karlssona i wsp.[9] wykazały, że u osób zdrowych zawartość CoQ10 w mięśniach szkieletowych jest mniejsza niż w mięśniu sercowym. Wynosiła ona średnio 0.18 mg/mg. Mortensen i wsp. [10] wykazali, że średnie stężenie CoQ10 w wycinkach pobranych z serc chorych zakwalifikowanych do I klasy niewydolności krążenia wg NYHA, z prawidłowymi parametrami hemodynamicznymi i prawidłowym lub prawie prawidłowym obrazem morfologicznym  tych wycinków, wynosiło 0.42 mg/ml. Większa zawartość CoQ10 w kardiomiocytach niż w mięśniach szkieletowych jest prawdopodobnie spowodowana większą liczbą mitochondrów w komórkach mięśnia sercowego.

Deficytowi CoQ10 można zapobiec wyrównując braki czynników regulujących biosyntezę (np. podając różne witaminy, spełniające rolę kofaktorów biosyntezy ) lub poprzez suplementację CoQ10. Szczególnie dużą zawartością CoQ10 charakteryzuje się mięso wołu, a następnie drób i baranina . Wiadomo jednak, że tylko kilka procent ubichinonu zawartego w pożywieniu jest wchłaniane do krwiobiegu, a następnie przyswajane przez różne tkanki. Podczas przygotowania żywności do spożycia, zwłaszcza w wyniku gotowania, dochodzi ponadto do inaktywacji ubichinonu. Dlatego wyrównanie istotnych niedoborów CoQ10 w organizmie człowieka można uzyskać jedynie poprzez o dostarczenie tej substancji w formie leku. Zaobserwowano, że im podawane dawki preparatu były większe tym szybsza i bardziej ewidentna była poprawa stanu klinicznego pacjentów z chorobą niedokrwienną serca [11].     Przyczyną niedoboru CoQ10 w organizmie człowieka może być nie tylko niedostateczna biosynteza, ale również zwiększone zapotrzebowanie na tę substancję. Występuje ono u osób wykonujących intensywne wysiłki fizyczne (sportowcy) oraz w stanach, którym towarzyszy przyspieszona przemiana energii, np. nadczynność tarczycy [  12].  Zawartość CoQ10 w różnych tkankach i narządach jest mniejsza u osób starszych niż u młodych oraz u osób palących papierosy [13]. Niedobory ubichinonu mogą być ponadto, o czym już wspominano, konsekwencją stosowanej u człowieka farmakoterapii, radioterapii oraz działania nikotyny

Niedobór CoQ10 w organizmie człowieka może być przyczyną wielu chorób, zwłaszcza tych narządów, które dla swej czynności  wymagają  dużo  energii [ 14). Należą do nich przede wszystkim mięsień sercowy i mięśnie szkieletowe.

Obraz kliniczny niedoboru CoQ10 u człowieka nie jest charakterystyczny. W początkowym okresie mogą występować cechy zespołu przewlekłego zmęczenia. Następnie zaczynają dominować objawy ze strony tych narządów, w których występuje największy deficyt tego związku.

 

  1. KOENZYM Q W CHOROBACH UKŁADU KRĄŻENIA

Przydatnośc koenzymu Q 10 w kardiologii oceniano w idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej i w kardiomiopatii wywołanej przewlekłą chorobą niedokrwienną serca oraz w kardiomiopatii poantracyklinowej, w stabilnej i niestabilnej dusznicy bolesnej, w  ostrym zawale serca, w niewydolności serca w przebiegu nadciśnienia tętniczego, w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym i wtórnym, rozkurczowej i skurczowej dysfunkcji lewej komory serca. Działanie ubichinonu oceniano również u chorych poddawanych pomostowaniu aortalno- wieńcowemu.

 

4.1. Niewydolność serca

Zakłócenie procesów prawidłowego wytwarzania energii w mitochondriach kardiomiocytów może prowadzić do rozwoju kardiomiopatii i wystąpienia objawów niewydolności krążenia . Badania własne wykazały, że CoQ10 podawany królikom w dawce 25 mg/kg/dziennie przez 6 dni zwiększał istotnie statystycznie wartość wskaźnika wyrzutowego i minutowego serca [15]. Spostrzeżenia te znajdują potwierdzenie w licznych badaniach klinicznych.

Ocena przeprowadzona w ośrodkach kardiologicznych w Houston wykazała niską zawartość CoQ10 w skrawkach mięśnia sercowego pobranych od osób poddanych zabiegom kardiochirurgicznym [16]. Istotne statystycznie zmniejszenie zawartości CoQ10 wykryto również w bioptatach pobranych z mięśni sercowych chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową, zaciskającą i alkoholową [17].

Mortensen i wsp. [10, 17] wykazali niską zawartość CoQ10 (0.34 i 0.35 mg/g) w wycinkach z prawej i lewej komory serca, pobranych od chorych z kardiomiopatią, Średnie stężenie CoQ10 w bioptatach pobranych z serc osób z chorobami serca waha się wg różnych badaczy od 0.23 do 0.59 mg/mg [18,10]. Stwierdzono, że stopień niewydolności krążenia wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) był tym wyższy im niższy był poziom ubichinonu w sercu. U osób z wydolnym hemodynamicznie sercem i prawidłowym lub zbliżonym do prawidłowego obrazem morfologicznym pobranego wycinka, zawartość ubichinonu wynosiła 0.42 mg/ml.  Stężenie CoQ10 we krwi chorych z niewydolnością krążenia jest niższe niż stwierdzane u osób zdrowych. Manzoli i wsp.[19] określili zawartość CoQ10 we krwi osób z ciężką niewydolnością krążenia na 0.74 ± 0.37 mg/ml. Była ona znacznie niższa niż wartości stwierdzane u osób zdrowych.  Badania Langsjoena i wsp. [20] przeprowadzone na 143 chorych z niewydolnością krążenia III i IV klasy wg NYHA wykazały, że średnia zawartość CoQ10 we krwi tych chorych wynosiła 0.85 mg/ml w porównaniu do 1.07 mg/ml obliczonej dla grupy kontrolnej. Wszyscy chorzy otrzymywali CoQ10 w dawce 100 mg dziennie obok standardowej farmakoterapii niewydolności krążenia (diuretyki, glikozydy nasercowe, leki rozszerzające naczynia, antykoagulanty). W okresie 12 miesięcy i 24 miesięcy zmarło odpowiednio 11,1% i 17,8% spośród obserwowanych chorych. Autorzy przytaczają, dla porównania, dane innych badaczy, w których śmiertelność chorych z ciężką niewydolnością krążenia leczonych standardowo w ciągu 12 miesięcy waha od 35 do 66%. Ważnym spostrzeżeniem grupy Langsjoena było stwierdzenie, że po przerwaniu leczenia z użyciem CoQ10, dochodziło do pogorszenia stanu ogólnego chorych.

Yamamura i wsp. [21] podawali 40 chorym z zastoinową niewydolnością krążenia, CoQ7 w dawce 50 mg dożylnie przez okres od jednego do siedmiu tygodni. U 7 z tych chorych   uzyskali wyraźną poprawę stanu ogólnego, a u 5 reakcję na prowadzoną terapię określili jako średnio zadowalającą. Zaobserwowali oni ponadto, że u kilku chorych podanie CoQ zmniejszyło objawy zatrucia naparstnicą. Na podstawie uzyskanych danych sformułowano wniosek, że CoQ10 poprawiając metabolizm mięśnia sercowego, zwiększa jego wydolność.

Dalsze badania [22] potwierdziły bardzo dobry efekt terapeutyczny CoQ u około 30% chorych z niewydolnością krążenia, dobry u 50%. U 20% pacjentów nie zanotowano poprawy klinicznej.

W 1969 roku Goto i wsp. [23] opisali skutki leczenia 11 chorych z niewydolnością krążenia przy pomocy CoQ10. Zastosowana dawka wynosiła 30mg dziennie i była podawana doustnie przez okres od jednego do 6 miesięcy. Stwierdzono, że dodanie CoQ10 do standardowej terapii /glikozydy nasercowe i diuretyki/ pozwoliło poprawić stan ogólny pacjentów. Do podobnych wniosków doszli Ishiyama i wsp. [24]. Zaobserwowali oni, że łączne stosowanie glikozydów nasercowych i CoQ10 umożliwiło uzyskanie bardzo dobrej odpowiedzi terapeutycznej u 49 z 50 chorych z niewydolnością krążenia zakwalifikowanych do tej próby.

Sacher i wsp. [25] uważają, że poprawa parametrów hemodynamicznych jest wynikiem zarówno dodatniego działania inotropowego leku, jak i wazodylacyjnego. Obserwacje te pokrywają się z wcześniejszymi hipotezami [15].

Judy i wsp. [26] ocenili efekty działania CoQ10 u 34 chorych z IV klasą niewydolności krążenia wg NYHA. Przyjęto następujące kryteria kwalifikacji chorych do badań:

  1. pojemność minutowa serca < 2,4 L/m2/min.
  2. frakcja wyrzutowa lewej komory < 35%
  3. znaczne powiększenie lewej komory serca

U wszystkich badanych stosowano CoQ10 w dawce 100 mg/dobę przez 12 miesięcy równocześnie z preparatami naparstnicy i diuretykami. Przeprowadzone badania hemodynamiczne wykazały, że po leczeniu ubichinonem:

  1. pojemność wyrzutowa i minutowa serca oraz frakcja wyrzutowa lewej komory zwiększyły się istotnie statystycznie,
  2. częstość akcji serca uległa zwolnieniu oraz zmniejszyła się końcowo-rozkurczowa pojemność lewej komory.

Ważnym wynikiem badań tej grupy autorów było stwierdzenie, że 71% pacjentów z IV klasą niewydolności krążenia otrzymujących CoQ10 przeżyło 1 rok, a 62% 2 lata. Należy również podkreślić, że nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych CoQ10.

Mortensen i wsp. [10] obserwowali skutki leczenia CoQ10 (100mg/dziennie) u 25 chorych z ciężką zastoinową kardiomiopatią. U wszystkich badanych określali, przed i po leczeniu zawartość ubichinonu we krwi i w mięśniu sercowym, wskaźniki kurczliwości lewej komory serca metodą Weisslera i echokardiograficzną oraz stan ogólny. Stwierdzono, że stężenie CoQ10 we krwi i mięśniu sercowym jest tym niższe im bardziej zaawansowane są objawy niewydolności krążenia. Uzyskane dane wskazywały na korzystne efekty terapii objawiające się:

  1. zmniejszeniem zastoju w krążeniu małym,
  2. zmniejszeniem zastoju krwi w wątrobie,
  3. zmniejszeniem wymiarów lewego przedsionka,
  4. poprawą wskaźników kurczliwości lewej komory,
  5. poprawą stanu ogólnego.

Sześć lat później Davini [27] przedstawił dane dotyczące efektów doustnego stosowania CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie u 40 chorych z niewydolnością serca wywołanej różnymi przyczynami. Istotną poprawę kliniczną uzyskano u 63% pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową i u 43% chorych z chorobą niedokrwienna serca. Interesującym spostrzeżeniem było zaobserwowanie nawrotu objawów zastoinowej niedomogi serca u 88% badanych, wkrótce po przerwaniu stosowania CoQ10.

Davini i wsp. [28] podawali CoQ10 63 chorym z zaburzoną czynnością skurczową mięśnia sercowego, zakwalifikowanych do III i IV klasy niewydolności krążenia. Grupę porównawczą stanowili chorzy otrzymujący jedynie konwencjonalną terapię. Wykazano, że dodanie CoQ10 do glikozydów nasercowych i diuretyków powoduje istotną poprawę echokardiograficznych parametrów czynności lewej komory serca oraz stanu klinicznego. Zwrócono również uwagę na zmniejszenie się wymiarów wątroby u chorych leczonych CoQ10. Założono, że jest to wynikiem poprawy czynności serca jako pompy oraz bezpośredniego, korzystnego wpływu ubichinonu na hepatocyty.

Manzoli i wsp. [19] przedstawili wyniki badań przeprowadzonych na 30 chorych z kardiomiopatia rozstrzeniową, leczonych CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie przez 2 miesiące. Wskazują one na korzystne działanie ubichinonu charakteryzujące się m.in.:

  1. istotnym zwiększeniem frakcji wyrzutowej lewej komory,
  2. istotnym zmniejszeniem objętości końcowo-rozkurczowej i końcowo-skurczowej lewej komory.

Zwrócono uwagę, że skuteczność leczenia niewydolności krążenia przy pomocy CoQ10 zależy od stopnia jego niedoboru w organizmie. Największą poprawę obserwowano u osób ze znacznym niedoborem ubichinonu we krwi, a zwłaszcza w sercu. Autorzy tych badań wykazali istotny wzrost stężenia CoQ10 we krwi po leczeniu aż u 95% chorych. Najlepsze efekty obserwowano u chorych, u których po leczeniu stężenie CoQ10 we krwi wzrosło do około 2 mg/ml. Panuje pogląd, że wartość ta odpowiada stężeniu terapeutycznemu CoQ10   w krwi [20, 29, 19, 17].

Manzoli i wsp. [19] postulują, że w terapii niewydolności krążenia CoQ10 należy podawać w dawce 2 mg/kg masy ciała/dz. .Baggio i wsp. [30, 31] przedstawili wyniki wieloośrodkowych badań (73 ośrodki włoskie) nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania CoQ10 u 2359 chorych z zastoinową niewydolnością serca. Większość chorych była równocześnie leczona naparstnicą, diuretykami i/lub inhibitorami konwertazy angiotensyny I. Po 3 miesiącach stosowania CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie u 78,7% chorych ustąpiła sinica, u 78,1% obrzęki, u 77,9% rzężenia u podstawy płuc, u 79,8% nadmierne pocenie się, u 49,3% zmniejszyły się wymiary wątroby. U ponad 50% chorych poprawiła się jakość życia. Łagodne objawy niepożądane stwierdzono tylko u 1,4% pacjentów. Wyniki badań własnych wskazują również na korzystny wpływ CoQ10 na parametry hemodynamiczne u chorych z niewydolnością serca [32].

Mechanizm działania CoQ10 w niewydolności serca nie jest do końca wyjaśniony. Przypuszcza się, że sprowadza się on do:

  1. korzystnego wpływu na funkcjonowanie łańcucha oddechowego,
  2. poprawy syntezy i utylizacji ATP,
  3. neutralizowania wolnych rodników,
  4. zapobiegania przeładowaniu komórek mięśnia sercowego jonami wapnia,
  5. zmniejszenia naczyniowego oporu obwodowego.

 

4.2. Choroba niedokrwienna serca

Ważnym działaniem terapeutycznym w chorobie niedokrwiennej serca jest, obok poprawy dynamiki krążenia wieńcowego, ingerencja w zaburzone procesy metaboliczne toczące się w komórkach mięśnia sercowego. Wydaje się, że ich korzystna modyfikacja może być uzyskana w wyniku podawania  CoQ10.  Założenie to potwierdziły badania na izolowanych sercach i zwierzętach doświadczalnych. Wykazały one, że dostarczenie egzogennego CoQ10 może zmniejszyć następstwa prowokowanego niedokrwienia i następczej reperfuzji  [33, 34, 35, 36) Uważa się, że jest to wynikiem aktywacji produkcji energii w mitochondriach co podtrzymuje komórkowe zapasy ATP i pH w granicach prawidłowych. Katagiri i wsp. [37] zakładają, że kardioprotekcyjne działanie ubichinonu wynika  zarówno z regulacji czynności mitochondriów w warunkach niedokrwienia, jak z ochrony błon komórkowych przed działaniem fosfolipazy A i katepsyny.  CoQ10 stabilizując błonę komórkową wpływa ponadto korzystnie na wolne kanały wapniowe. Umożliwia to odpowiedni napływ jonów wapnia do komórek i ich interakcję z elementami kurczliwymi. Kolejnych dowodów na cytoprotekcyjne działanie CoQ10 dostarczył Yazaki i wsp. [38]. Wykazali oni, że podawanie tego związku psom zmniejsza destrukcję mięśnia sercowego wywołaną zamknięciem tętnicy wieńcowej. Stopień zniszczenia mięśnia sercowego monitorowany stężeniem lekkiego łańcucha miozyny był znacznie mniejszy niż u zwierząt, którym nie podawano CoQ10 przed wywołaniem zawału. Niektórzy badacze uważają, że korzystny wpływ CoQ10 u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest również wynikiem poprawy reologicznych właściwości krwi [39].

Zebrane dane eksperymentalne stworzyły podstawę do prób wykorzystania CoQ10 w terapii choroby niedokrwiennej u ludzi. Singh [40] wykazał, że u 144 osób z ostrym zawałem serca ( badanie randomizowane, podwójnie ślepe) podawanie CoQ 10 w dawce 120 mg/ dziennie  zmniejszyło istotnie częstość ataków bólowych, zaburzeń rytmu i dysfunkcji lewej komory serca. W grupie otrzymującej koenzym mniejsza była również częstość nagłych zgonów  w okresie czterotygodniowej obserwacji.

Choroba niedokrwienna serca występuje częściej u osób w podeszłym wieku. Wyniki  licznych badań wskazują, że zawartość koenzymu Q w mięśniu sercowym u ludzi w tej grupie wiekowej jest zmniejszona. Uzasadnia to wg Rosenfeldta i wsp. [41] podawanie koenzymu Q osobom w podeszłym wieku przed planowanym zabiegiem kardiochirurgicznym.

Zaobserwowano, że profilaktyczne stosowanie CoQ10 u chorych przed zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów małego rzutu oraz zaburzeń rytmu serca [42, 43 ]. Chen i wsp. [44] stwierdzili, że podanie CoQ10 pacjentom przed zabiegami operacyjnymi na sercu w warunkach hipotermii, wpływa korzystnie na ultrastrukturę bioptatów pobranych z obu komór serca.

Interesujących danych dostarczyło wieloośrodkowe badanie prowadzone przez lekarzy włoskich nad skutecznością terapeutyczną CoQ10 u chorych ze stabilną dusznicą piersiową. Porównano dwie duże grupy: osób leczonych w sposób typowy i otrzymujących dodatkowo ubichinon. Stwierdzono, że dołączenie CoQ10 poprawiło komfort życia pacjentów, zmniejszając częstość epizodów bólowych. Mniejsza też była potrzeba zwiększenia dawek leków wieńcowych [45].

Szereg badań klinicznych potwierdza, że CoQ10 zwiększa tolerancję wysiłku u chorych ze stabilną dusznicą bolesną oraz z niewydolnością serca  (46, 47]. Poprawę tolerancji wysiłku u osób ze stabilną dusznicą piersiową stwierdzono dopiero po uzyskaniu bardzo wysokich stężeń CoQ10 we krwi, tj. co najmniej 60 mg/ml. Dla przypomnienia, poprawę kliniczną i hemodynamiczną u chorych z objawami zastoinowej niewydolności serca obserwuje się już przy poziomie 2 mg/ml.

 

4.3. Nadciśnienie  tętnicze

Zainteresowanie rolą CoQ10 w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego zapoczątkowały prace autorów japońskich. Spostrzegli oni obniżanie się podwyższonego ciśnienia tętniczego u zwierząt doświadczalnych pod wpływem tego związku [48].

Wkrótce wysunięto przypuszczenie, że niedobór CoQ10 w organizmie jest związany z nadciśnieniem tętniczym. Uzupełnienie tego niedoboru może obniżyć wartości ciśnienia. [49, 50]. Autorzy Ci podkreślają jednak, że u wszystkich chorych na nadciśnienie tętnicze CoQ10 był dodawany do uprzednio stosowanych leków hipotensyjnych. Dotychczas nie przedstawiono danych wskazujących na skuteczność CoQ10 w monoterapii tej choroby.

Deficyt CoQ10 może więc nasilać mechanizmy, które prowadzą do wzrostu oporu obwodowego, a tym samym do zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi. Wskazują na to wyniki badań własnych. Związek ten podawany chorym na nadciśnienie nie wpływał na pojemność minutową serca. Zakładając, że wielkość ciśnienia tętniczego jest iloczynem pojemności minutowej serca i oporu obwodowego, hipotensyjne działanie CoQ10 w nadciśnieniu tętniczym polega prawdopodobnie na zmniejszaniu naczyniowego oporu obwodowego.

Do podobnych wniosków doszli Digiesi i wsp. [51], którzy u chorych na nadciśnienie tętnicze stosowali CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie przez 10 tygodni. Początkowo stężenie ubichinonu we krwi wynosiło 0.64 ± 0.1 mg/ml, a po leczeniu wzrosło do 1.61 ± 0.3 mg/ml. Stwierdzono, że obniżanie się ciśnienia skurczowego i rozkurczowego korelowało ze wzrostem stężenia CoQ10 we krwi. Reakcja ta była spowodowana istotnym zmniejszeniem oporu obwodowego. Zanotowano równocześnie zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i zwiększenie frakcji HDL we krwi. Nie obserwowano natomiast zmian zawartości potasu, endoteliny i reniny we krwi oraz w wydalaniu aldosteronu z moczem.

Langsjoen i wsp. [52] ocenili skuteczność CoQ10 dołączonego do uprzednio stosowanych leków hipotensyjnych u 109 pacjentów. Lek podawano w dawce śr. 225 mg/dzień przez okres śr.13 miesięcy. U zdecydowanej większości chorych uzyskano istotną redukcję ciśnienia tętniczego, przy czym u niektórych można było zmniejszyć liczbę zażywanych leków hipotensyjnych. Ustalono, że poziom CoQ10 we krwi, przy którym uzyskano efekt terapeutyczny wynosił śr. 3.02 mg/ml. Autorzy uważają, że egzogenny CoQ10 poprawiając funkcję lewej komory u chorych na nadciśnienie tętnicze i niewydolność krążenia, zmniejsza stopień kompensacyjnej aktywacji neurohumoralnej.

Matsubara i wsp.[53] podsumowali badania różnych autorów nad rolą CoQ10 w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego u ludzi. Z przeglądu tego wynika, że pozytywny efekt przeciwnadciśnieniowy CoQ10 występuje zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym samoistnym, u których stężenie ubichinonu we krwi jest niska. Dla potwierdzenia terapeutycznej skuteczności CoQ10 konieczne jest jednak przeprowadzenie szerszych badań randomizowanych, prowadzonych wg protokołu podwójnie ślepej próby.

 

4.4. Kardiomiopatia poantracyklinowa

Doksorubicyna /adriamycyna/, antybiotyk antracyklinowy pierwszej generacji, należy do najczęściej stosowanych leków w chemioterapii nowotworów systemowych /białaczki, chłoniaki/ i guzów litych /rak sutka, rak płuc. Wywiera ona wiele działań niepożądanych, w tym najbardziej dla niej charakterystyczne – działanie kardiotoksyczne. Uszkodzenie serca przez doksorubicynę jest niekiedy nieodwracalne i prowadzi do zastoinowej niewydolności serca, która może być bezpośrednią przyczyną zgonu chorego [ Uważa się, że jest to konsekwencją współdziałania kilku mechanizmów [ 54 ]. Duże znaczenie przypisuje się niekorzystnemu wpływowi doksorubicyny na procesy bioenergetyczne w komórkach mięśnia sercowego.

Wielu zwolenników ma hipoteza zakładająca, iż jedną z głównych przyczyn kardiotoksyczności doksorubicyny jest działanie wolnych rodników wytwarzanych podczas jej wewnątrzkomórkowego metabolizmu antracyklin. W procesach biotransformacji doksorubicyny i niektórych jej analogów, powstają zarówno wolne rodniki antracyklinowe, jak i wolne rodniki tlenowe. Utleniają one lipidy w błonach komórkowych, białko, DNA, uszkadzają enzymy łańcucha oddechowego w mitochondriach oraz zakłócają przebieg fosforylacji oksydatywnej.

Kardiotoksyczność doksorybicyny u ludzi próbuje się zmniejszyć przez podawanie chorym leczonym tym cytostatykiem, związków inaktywujących wolne rodniki. Jednym z nich jest CoQ10 [ 15].

Bertazzoli i wsp.[55] wskazali na pewne podobieństwo budowy chemicznej CoQ10 i doksorubicyny i sugerują, że oba związki mogą konkurować o wiązanie z tym samym receptorem. CoQ10 może więc utrudnić połączenie się doksorubicyny z określoną strukturą w komórkach mięśnia sercowego.

Zasadność podawania CoQ10 chorym leczonym doksorybicyną wynika również i z tego, że cytostatyk ten hamuje endogenną syntezę ubichinionu [56]. Karlsson i wsp. [57] wykazali bardzo niskie stężenia ubichinonu w bioptatach uzyskanych z serc i mięśni szkieletowych chorych leczonych adriamycyną. Zawartość CoQ10 w sercu i we krwi była najniższa u osób z najgorszymi wynikami pomiarów parametrów hemodynamicznych.

Badania własne [15, 58, 59] wykazały, że CoQ10 zwiększa pojemność wyrzutową i minutową serca królików i ludzi. Podanie ubichinionu przed doksorubicyną może zapobiec negatywnemu wpływowi cytostatyku na wymienione parametry hemodynamiczne. Znalazło to potwierdzenie w badaniach klinicznych, w tym również własnych.  Judy i wsp. [26] wykazali korzystny wpływ CoQ10 na pojemność wyrzutową i minutową, frakcję wyrzutową i objętość późnorozkurczową lewej komory serca u chorych z rakiem płuca leczonych doksorubicyną. Stwarza to możliwość bezpiecznego podawania chorym doksorubicyny w dawce sumarycznie większej od dotychczas zalecanej, tj. 550 mg/m2.

 

  1. MIAŻDŻYCA

Wśród wielu hipotez rozwoju miażdżycy ważne miejsce zajmuje teoria wolnorodnikowa. Lipoproteiny są chronione przed peroksydacją przez obecne w ich cząsteczkach antyoksydanty – ubihydrochinon, tokoferole i karotenoidy. Najliczniej z nich występuje – tokoferol, rzadziej – karoten i zredukowana forma CoQ10.

Peroksydacja lipidów ma charakter reakcji łańcuchowej. Zachodzi ona w trzech etapach: inicjacji, propagacji i terminacji. CoQ10 może blokować zwłaszcza pierwszy, w mniejszym stopniu drugi etap tego procesu [60].

Niektórzy autorzy uważają, że zredukowana forma ubichinonu chroni LDL przed peroksydacją skuteczniej niż  alfa-tokoferol i beta- karoten. CoQ10 bierze bowiem udział w pierwszej linii obrony komórek przed reaktywnymi formami tlenu, nie dopuszczając do reakcji wolnych rodników ze składnikami błon komórkowych i lipidami osocza .

Mohr i wsp. [61] stwierdzili, że po jednorazowym spożyciu 100mg CoQ10, stężenie CoQ10H2 w osoczu wzrastało o 80%, a po podaniu 200mg o 150%. Zwiększona zawartość ubihydrochinonu w lipidach zwiększa ich oporność na utlenianie. Efekt ten dotyczy nie tylko LDL, ale również VLDL [62].

Digiesi i wsp. [51] podawali chorym z nadciśnieniem tętniczym CoQ10 w dawce 100mg/dziennie przez 10 tygodni i stwierdzili we krwi istotne statystyczne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, a zwiększenie frakcji HDL.

Szczególnie wysokie stężenie CoQ 10 stwierdza się w krwi Eskimosów, co jest niewątpliwie odbiciem ich diety . Należy podkreślić, że Eskimosów charakteryzuje niska zachorowalność na miażdżycę i chorobę niedokrwienną serca

Postuluje się, że chorzy z miażdżycą i chorobą niedokrwienną serca mają niskie stężenie koenzymu Q w krwi. Niektórzy autorzy uważają, że wysoki stosunek stężeń LDL/CoQ10 w osoczu może być istotnym czynnikiem zwiększającym prawdopodobieństwo rozwoju tych chorób [60,63]. Inni badacze nie stwierdzili istotnych różnic pomiędzy średnim stężeniem CoQ10 w krwi osób  z miażdżycą  i osób zdrowych [64].

 

  1. CHOROBY MIĘŚNI

U myszy z genetycznie uwarunkowaną dystrofią mięśniową oraz u chorych z miotopatiami stwierdzono niskie stężenia CoQ10 we krwi i/lub w tkankach ( 65]. Stworzyło to podstawy do prób zastosowania CoQ10 w terapii niektórych chorób mięśni u człowieka.

Poprawę kliniczną po stosowaniu CoQ10 zanotowano u chorych z zespołem obejmującym mitochondrialną miopatię, encefalopatię, kwasicę mleczanową oraz napady przypominające swoim obrazem udar mózgu. Niestety, skutki działania CoQ10 w chorobach mięśni różnego pochodzenia, a zwłaszcza metabolicznego, oceniono na bardzo małych grupach chorych. I tak, u dwóch pacjentów z mitochondrialną encefalopatią. zastosowanie koenzymu Q10 umożliwiło wielomiesięczną stabilizację objawów klinicznych [66].

U trzech  młodych chorych z ataksją Friedreicha pozytywną odpowiedź terapeutyczną zanotowano po dwóch miesiącach stosowania koenzymu w dawce 5 mg/ kg

Ihara [67) oraz Jinnai (68]przedstawili wyniki wieloośrodkowych badań przeprowadzonych na 44 pacjentach z miopatią mitochondrialną leczonych CoQ10. Odpowiedź na lek ocenili na podstawie pomiaru stężenia kwasu mlekowego po wysiłku. Była ona kwalifikowana jako dobra jeśli spadek ten wynosił co najmniej 25%. Uzyskano ją tylko u części chorych, przy czym nie zawsze były to osoby z niskim stężeniem CoQ10 we krwi,. Inni badacze nie zaobserwowali istotnej poprawy metabolizmu komórkowego i wydolności fizycznej u chorych z miopatiami metabolicznymi otrzymujących CoQ10 [69, 70].

Judy i Folkers opisali ustępowanie objawów charakterystycznych dla zespołu przewlekłego zmęczenia w wyniku leczenia CoQ10. Manifestowało się to zwiększeniem wydolności fizycznej i poprawą parametrów hemodynamicznych. Stwierdzono również, powrót objawów tego zespołu po 30 dniach od zaprzestania podawania tego leku [71].

 

  1. PARADONTOZA

Terapia chorób przyzębia ze względu na złożoną etiologię stwarza poważne trudności, ponieważ nie udało się dotychczas opracować w pełni skutecznego środka farmakologicznego. Dlatego informacje o pozytywnych skutkach działania CoQ10 wzbudzają zrozumiałe zainteresowanie stomatologów .

Badania Littarru i wsp. [72] wykazały niedobór CoQ10 w bioptatach pobranych z dziąseł osób z paradontozą. Obserwacje te zostały potwierdzone przez innych autorów [ 5].

Leczenia paradontozy u ludzi prowadzono doustnymi formami CoQ10, stosując dawki od 50 do 100 mg/dziennie przez różny okres czasu . Uzyskane dane wskazują, że w wyniku takiej terapii zmniejszało się krwawienie i obrzęk dziąseł, ruchomość zębów, głębokość i liczba kieszonek okołozębowych oraz objętość wydzieliny ropnej.

Uwzględniając zmienną biodostępność tabletek i kapsułek zawierających CoQ10, podjęto próby miejscowego podawania tego związku [4]. Badaniami objęto pacjentów z zapaleniem okołozębowym, którym wstrzykiwano CoQ10 zawieszony w oleju sojowym bezpośrednio do kieszonek okołozębowych raz w tygodniu przez 6 tygodni. U większości z nich uzyskano istotną poprawę kliniczną w zakresie charakterystycznych dla przyzębicy objawów przewlekłego zapalenia. Nie zanotowano jedynie poprawy stabilizacji zębów.

Płytka bakteryjna jest podstawowym czynnikiem odpowiedzialnym za zapalenie przyzębia. Infiltracja bakterii do tkanek okołozębowych może ponadto upośledzać miejscową aktywność systemu immunologicznego [73]. Sugeruje się, że egzogenny CoQ10 działa korzystnie na lokalną obronę immunologiczną zmienionych zapalnie dziąseł. Postuluje się ponadto wpływ na florę bakteryjną w jamie ustnej poprzez zmianę jej składu i aktywności enzymatycznej [73, 74 ].

 

  1. INNE ZASTOSOWANIA

Folkers i wsp. [75] sugerują, że proliferacja i różnicowanie komórek oraz produkcja przeciwciał są procesami bioenergetycznymi. Dlatego niedobór CoQ10 w organizmie człowieka może zmniejszać zdolność organizmu do utrzymania tych procesów na odpowiednim poziomie. Założenie to popierają obserwacje wskazujące na wzrost stężenia immunoglobulin G w surowicy chorych leczonych CoQ10 z powodu chorób układu krążenia, cukrzycy lub nowotworu. Dalsze badania nie tylko potwierdziły zwiększenie stężenia immunoglobulin G, ale również liczby limfocytów T4 i wzrost stosunku limfocytów T4 do T8.

Scaglione i wsp. [76] wykazali, że u osób otrzymujących koenzym Q w dawce 180 mg / dziennie przez 3 miesiące miano przeciwciał po zaszczepieniu przeciwko zapaleniu wątroby typu B było istotnie wyższe niż w grupie otrzymującej placebo. Spostrzeżenie to zostało potwierdzone przez Barbieriego i wsp. [77].

Lelli i wsp. [78] uważają, że ochronne działanie CoQ10 u psów z eksperymentalnie wywołanym wstrząsem septycznym wynika z jego właściwości antyoksydacyjnych. Decydują one o hamowaniu peroksydacji lipidów błonowych. Ubichinon nie ma natomiast wpływu na stężenie mediatorów zapalenia takich jak: tromboksan B2, leukotrien B4, prostaglandyna E2, interleukina 6 i czynnik martwicy nowotworów.

Nie można wykluczyć, że proces starzenia się jest wynikiem obniżania się zawartości koenzymu Q w tych komórkach. Do sformułowania takiego poglądu skłoniły go wyniki badań przeprowadzonych w Skin Research Center w Hamburgu [79].

Stwierdzono, że koenzym Q chroni keratynocyty przed działaniem promieniowania UVA. Manifestowało się to zmniejszeniem ryzyka oksydacyjnego uszkodzenia DNA .Wskazuje to na przenikanie ubichinonu do żywych komórek naskórka, w których ulega on redukcji do formy przeciwutleniacza tj. – ubichinolu.  Zaobserwowano ponadto zmniejszenie ekspresji kolagenazy w fibroblastach pobranych ze skóry człowieka po naświetlaniu UVA oraz zwiększeniem syntezy DNA  i kwasu hialuronowego w hodowli keratynocytów.

Preparat nałożony na skórę hamuję oksydacje w komórkach naskórka, którą próbowano wywoływać techniką emisji fotonu o niskiej energii. Zanotowano również zmniejszanie się zmarszczek po miejscowym stosowaniu kremu zawierającego koenzym.  CoQ10  jest termostabilny i fotostabilny i w formie kremu jest powszechnie stosowany również w Polsce.

Wiele karcynogenów jest w organizmie człowieka konwertowane w wolne rodniki lub stymulują endogenna produkcję wolnych rodników.  W badaniach epidemiologicznych wykazywano ujemną korelację pomiędzy stężeniem we krwi różnych antyoksydantów a ryzykiem rozwoju nowotworów [80]. Potwierdzają to m.in. Weber i wsp. [81], którzy stwierdzili bardzo niskie stężenia CoQ 10 w krwi dzieci chorych na nowotwory złośliwe. Autorzy sugeruja, że jest to prawdopodobnie wynikiem zwiększonego stresu oksydacyjnego i przyspieszonego metabolizmu w tkance nowotworowej.

Inni autorzy zauważyli, że koenzym Q może hamować produkcję niektórych cytokin towarzyszące nowotworom Dotychczas jednak nie udało się sformułować jednoznacznej odpowiedzi czy koenzym Q10 powinien znaleźć zastosowanie w terapii onkologicznej [82]. Dotychczasowe obserwacje dotyczące roli CoQ10  w chorobach onkologicznych wymagają potwierdzenia na  znacznie szerszym materiale klinicznym.

Niektórzy autorzy sugerują, że koenzym Q zmniejsza u zwierząt doświadczalnych dynamikę rozwoju objawów uszkodzenia układu nerwowego wywołanego różnymi metodami [83]. W oparciu o wyniki tych badań postuluje się możliwość zastosowania CoQ10 w terapii chorób neurologicznych w patogenezie, których sugeruje się istotną rolę wolnych rodników. Do potencjalnych kandydatów zalicza się m.in. chorobę Parkinsona, Alzheimera, Huntingtona, stwardnienie rozsiane [84, 85].

Niektórzy autorzy dopatrują się roli niedoboru CoQ10 w etiopatogenezie cukrzycy typu 2. Bodziec pokarmowy  zwiększający aktywność  mitochondrialnego łańcucha oddechowego jest kluczową składową mechanizmu transdukcji sygnału poprzez który podwyższone stężenie glukozy w krwi zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki. Wydaje się, że szczególnie istotną rolę w tym aspekcie odgrywa prawidłowa czynność mitochondrialnej dehydrogenazy glicerolo- 3 fosforanowej. Zakłada się, że u chorych na cukrzycę  ekspresja tego enzymu (dehydrogenazy) jest zmniejszona. Niskie stężenie CoQ  w organizmie chorych na cukrzycę może jeszcze bardziej upośledzać jego czynność, a tym samym pogłębiać stopień zaburzeń metabolicznych [86].

Badacze japońscy w kilku przypadkach wykazali poprawę czynności komórek beta trzustki i kontroli metabolicznej u chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących CoQ. Nie można wykluczyć, że reakcja ta była wynikiem poprawy aktywności enzymów mitochondrialnych w komórkach beta. Liou C. i wsp. [87] zaobserwowali poprawę czynności komórek beta trzustki po zastosowaniu koenzymu Q u chorego z mitochondrialną encefalopatią, kwasicą mleczanową, epizodami udaru mózgu i cukrzycą.

Eriksson i wsp. [88] ocenili wpływ CoQ w dawce 200 mg / dziennie na kontrolę metaboliczną cukrzycy u 23 chorych w badaniu randomizowanym, kontrolowanym placebo., Nie zanotowano istotnych zmian ocenianych parametrów biochemicznej kontroli cukrzycy, a stosowana terapia była dobrze tolerowana przez chorych. Spostrzeżenie to jest o tyle cenne, że u pacjentów z cukrzycą  często występują choroby układu krążenia, stanowiące ważne wskazanie do podawania CoQ10 .

 

  1. INTRAKCJE

Interakcje CoQ10 z innymi lekami są słabo poznane. Najwięcej danych dotyczy wzajemnego oddziaływania tego leku z antybiotykami antracyklinowymi, zwłaszcza doksorubicyną [ 89 ].

Mechanizm interakcji tych dwóch leków na poziomie mięśnia sercowego jest złożony i sprowadza się do:

  1. przeciwstawnego wpływu na aktywność enzymów łańcucha oddechowego,
  1. neutralizowania przez CoQ10 wolnych rodników wytwarzanych w procesie biotransformacji doksorubicyny (ochrona lipidów błonowych i innych struktur komórkowych przed peroksydacją),
  1. prawdopodobieństwa konkurowania, ze względu na obecność w obu związkach grupy chinonowej, o ten sam receptor w mięśniu sercowym.

Badania grupy badaczy japońskich wykazały, że diazoksyd i metyldopa hamują czynność dehydrogenezy bursztynianowej, natomiast propranolol, metoprolol, hydralazyna, klonidyna i hydrochlorotiazyd zmniejsza aktywność NADH-oksydazy. Również niektóre leki psychotropowe, antydepresyjne i doustne środki przeciwcukrzycowe zmniejszają aktywność enzymów łańcucha oddechowego. Teoretycznie, wszystkie wymienione leki mogą więc blokować działanie egzogennego CoQ10 .

Danysz i wsp. [90] wykazali, że CoQ10 wydłuża czas działania hipotensyjnego enalaprylu i nitrendypiny. Spostrzeżenie to potwierdzają wcześniejsze sugestie innych autorów o możliwości zmniejszenia dawek leków hipotensyjnych u osób z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących równocześnie egzogenny CoQ10.

Hamada i wsp. [91] zaobserwowali, że CoQ10 znosi ujemne działanie inotropowe propranololu w badaniach na zdrowych ochotnikach.

W eksperymencie na izolowanych sercach szczurów stwierdzono, że łączne podanie L-karnityny i CoQ10 do płynu perfuzyjnego wpływa, znacznie silniej niż każdy z tych leków osobno, na pojemność minutową serca i stężenie ATP [92].

Współdziałanie karnityny i CoQ10 ma miejsce w kilku punktach. Karnityna zwiększa zużycie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych poprzez umożliwianie ich przechodzenia do wnętrza mitochondriów, gdzie podlegają one beta-oksydacji. Proces ten jest ważnym źródłem energii dla komórki. W przypadku niedoboru karnityny kwasy tłuszczowe ulegają estryfikacji zamiast oksydacji i są gromadzone w cytoplazmie w postaci triglicerydów. CoQ10 stymuluje zaś ten proces przez reoksydację zredukowanych koenzymów (NADH i FADH2) w łańcuchu oddechowym.

Zaobserwowano, że CoQ10 i karnityna podane łącznie wpływają znacznie silniej, niż każdy z tych leków osobno, na zasoby energetyczne i pulę nukleotydów adeninowych w skrawkach mięśnia sercowego szczurów poddanych hypoksji, reperfuzji lub chemicznemu zahamowaniu łańcucha oddechowego. Zwrócono również uwagę, że łączne podanie CoQ10 z karnityną wykazuje silniejsze działanie protekcyjne na serce poddane działaniu doksorubicyny, niż zastosowanie każdego leku z osobna [93]. Fibraty należące do grupy leków określanych mianem proliferatorów peroksysomów zmniejszają we krwi zwierząt doświadczalnych stężenie triglicerydów, zwiększając równocześnie stężenie koenzymu. Badania na ludziach nie potwierdziły tego spostrzeżenia. Wykazano w nich bowiem, że u osób z hiperlipidemią gemfibrozyl wręcz przeciwnie zmniejsza stężenie CoQ10  we krwi [94].

Statyny – leki hamujące reduktazę HMG- CoA – obniżają zarówno stężenie cholesterolu, jak i ubichinonu [95].

Dlatego łączne stosowanie lowastatyny i egzogennego CoQ10 może zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Z drugiej strony niektórzy autorzy uważają, że centralna regulacja szlaku mewalonianu przez  reduktazę HMG – CoA ma mniejsze znaczenie w biosyntezie CoQ niż cholesterolu [96].

Loop i wsp. [97] oceniali wpływ alkoholu i lowastatyny podawanych oddzielnie lub razem na stężenie antyoksydantów (alfa -tokoferolu i retinoidów i koenzymu Q10) oraz produktów peroksydacji lipidów w wątrobie i osoczu szczurów. Inna grupa zwierząt otrzymywała CoQ10 równocześnie z badanymi związkami. Stwierdzono, że alkohol obniżał zawartość koenzymu w wątrobie szczurów o średnio 40%. W 1994 roku ukazało się doniesienie wskazujące na możliwość zmniejszenia działania przeciwkrzepliwego warfaryny przez CoQ10 [98].

 

  1. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

 

Obserwacje kliniczne wskazują, że egzogenny CoQ10 jest praktycznie pozbawiony poważnych działań niepożądanych. Nie jest to zaskakujące jeśli uwzględni się fakt, że związek ten występuje naturalnie w organizmie człowieka. Overvald i wsp.  [99] podsumowując w 1999 roku aktualną wiedzę o roli CoQ10 w zdrowiu i w różnych chorobach  stwierdzili, że nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych u osób stosujących ten lek w dawce do 200 mg przez 6 do 12 miesięcy lub 100 mg przez okres 6 lat .

U osób zażywających preparaty CoQ10 notowano sporadycznie nudności, utratę apetytu, biegunkę, zaczerwienienie skóry oraz niewielką zwyżkę stężenia dehydrogenazy mleczanowej i transaminaz w surowicy krwi [21,100].

 

  1. PODSUMOWANIE

Opisanie działania CoQ10 w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym i procesach wytwarzania energii zostało wyróżnione Nagrodą Nobla. W latach 60-tych sformułowano hipotezę, że deficyt ubichinonu w organizmie człowieka prowadzi do niedoboru energii, a to z kolei może być biochemicznym podłożem wielu chorób. Założenie to znalazło częściowe potwierdzenie w wynikach oznaczeń stężeń CoQ10 we krwi i narządach osób z różnymi chorobami, a zwłaszcza serca i mięśni szkieletowych. Wskazywały one istotnie niższą zawartość ubichinonu u chorych w porównaniu z osobami zdrowymi.

Terapeutyczną przydatność tego leku oceniano w nadciśnieniu tętniczym, miażdżycy, chorobach mięsni szkieletowych, infekcjach, chorobach przyzębia , chorobach nowotworowych i  cukrzycy. Podjęto również próby ograniczania kardiotoksyczności antybiotyków antracyklinowych. Wyniki uzyskane w większości tych badaniach wskazują na korzystne skutki działania CoQ10. Obserwowano poprawę czynności serca i mięśni szkieletowych, regulację ciśnienia tętniczego krwi oraz korzystną modyfikację profilu lipidowego krwi i glikemię. Stwierdzono pozytywny wpływ tego leku na przebieg kliniczny paradontozy. Dostarczono danych przemawiających za kardioprotekcyjnym działaniem CoQ10 w chorobie niedokrwiennej serca i w zespole poreperfuzyjnym. Zaobserwowano również zmniejszenie kardiotoksycznego działania antybiotyków antracyklinowych.

Większość prac dotyczących oceny przydatności CoQ10 w terapii różnych jednostek chorobowych pochodzi z ośrodka kierowanego przez Karla Folkersa lub placówek ściśle z nim współpracujących, głównie z Japonii, Włoch i Szwecji. Jest on współautorem ogromnej liczby tych publikacji. Należy sądzić, że jest to przykład ogromnej wiary i zaangażowania w udokumentowanie słuszności sformułowanej przez siebie teorii. Z drugiej strony trzeba podkreślić, że wyniki niektórych badań nie są w pełni przekonywujące. Zastrzeżenia wzbudza przede wszystkim niewielka liczba prób spełniających kryteria prawidłowego prowadzenia badań klinicznych. Stosowane były różne kryteria doboru i eliminacji chorych z badań. Uczestniczący w próbach zażywali dawki CoQ10 wahające się od 30 do 600mg/dziennie, a skutki leczenia były oceniane przy użyciu różnych metod. Tylko w pojedynczych badaniach klinicznych CoQ10 był stosowany w monoterapii. Zwykle dołączano go do terapii standardowej. Wykazanie terapeutycznej skuteczności CoQ10   wymaga więc dalszych, dobrze zaplanowanych badań. Należy podkreślić jednak, że na podobne trudności z obiektywną oceną działania leczniczego napotyka większość leków, które zakwalifikowane są do grupy tzw. leków wspomagających..

 

PIŚMIENNICTWO:

  1. Appelkvist E. i wsp. Clin. Investig. 1993, 71, 97.
  2. Beyer R. Bioenerg. Biomembr. 1994, 26, 349.
  3. Pozzi A. i wsp. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1991, 4, 243.
  4. Hanioka T. i wsp.Molec. Aspects Med. 1994, 15, 241.
  5. Wilkinson E. i wsp. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1977, 1, 251.
  1. Folkers K., Langsjoen P., Langsjoen P. M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 1, 247
  2. Abe K. i wsp. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier/North Holland Biomedical Press, Amsterdam, New York, Oxford, 1981, 3, 53.
  1. Kishi H. i wsp. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 131.
  1. Karlsson J. i wsp.Red. Benzi G. W: Advances in Myochemystry John Libbey, London, 1987, 305.
  2. Mortensen S., Vadhanavikit S., Folkers K.. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 391.
  3. Langsjoen P., Langsjoen A.The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 56, abstr. 15. Drzewoski J. i wsp.Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Elsevier Science Publishers, Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 195.
  4. Mancini A. i wsp. Riv. Ital. Biol. Med. 1990, 12, 137
  5. Kalen A. i wsp. Lipides, 1989, 24, 579.
  6. Folkers K. Clin. Investig. 1993, 71, 51.
  7. Drzewoski J i wsp. Red.Folkers k, Yamamura Y. W : Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q,. Elsevier Science publisher, Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 195.
  8. Bolera J. i wsp Int. J. Vit. Nut. Res. 1969, 39, 281.
  9. Mortensen S. i wsp. Int. J. Tiss. Reac. 1990, 3, 155.
  10. Folkers K., Vadhanavikit S., Mortensen S. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, 82, 901.
  11. 1 Manzoli U. i wsp. Int. J. Tiss. Reac. 1990, 3, 173.
  12. Langsjoen P. i wsp. Int. J. Tiss. Reac. 1990, 12, 161.
  13. Yamamura Y. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.

Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1977, 1, 281.

  1. Yamamura Y.i wsp. Sogo Rinsho, 1967, 16, 1564.
  2. Goto Y.i wsp. Rinsho To Kenkyn, 1969, 46, 1192.
  3. Ishiyama T. i wsp. Jpn. Heart. J. 1976, 17, 32.
  4. Sacher H. i wsp.Am. J. Ther. 1997, 4, 2/3, 66.
  5. Judy W. i wsp.Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 231.
  6. Davini A. i wsp.Int. J. Tiss. Reac. 1990, 3, 55.
  7. Davini A., Cellerini F., Topi P. Minerva Cardioangiol. 1992, 40, 444.
  8. Langsjoen P., Folkers K. Am. J. Cardiol. 1990, 65, 521.
  9. Baggio E. i wsp. 8th International Symposium in the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Stockholm, Sweden, 1993. (abstr.)
  10. Baggio E. i wsp.Clin. Investig. 1993, 71, 145.
  11. Folkers K. i wsp.Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Elsevier/North Holland Biomedical Press. Amsterdam, New York, Oxford, 1981, 3, 399.
  12. Hano O. i wsp.Am. J. Physiol. 1994, 266, 2174.
  13. Karlsson J., Diamont B., Folkers K. Respiration 1992, 59, 18.
  14. Karlsson J. i wsp. Eur. Heart. J. 1992, 13, 758.
  15. Kishi T. i wsp. Clin. Investig. 1993, 71, 71.
  16. Katagiri T. i wsp .Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Elsevier/North Holland, Biomedical Press, Amsterdam, New York, Oxford, 1981, 3, 349.
  17. Yazaki Y. i wsp. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 163.
  18. Katio T. i wsp. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1990, 28, 123.
  19. Singh R. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 64, abstr.
  20. Rosenfeldt F. i wsp. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 58, abstr.
  21. Atar D. i wsp. Clin. Investig. 1993, 71,(suppl. 8) 103.
  22. Chello M. i wsp Ann. Thorac. Surg. 1994, 58, 1427
  23. Chen Y., Lin Y., Wu S. J.Thorac. Cardiorasc. Surg. 1994, 107, 242.
  24. Di Somma S., Carati L.. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier/North Holland Biomedical Press. Amsterdam, New York, Oxford, 1991, 6, 257. 46. Vanfraechem J., Picalausa C., Folkers K. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 281.
  25. Willis R. i wsp.Biofactors, 1999,9, 2-4, 359.
  26. Igarashi Y. i wsp.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974, 189, 149.
  27. Drzewoski J. i wsp.Pol. Tyg. Lek. 1981, 27, 997.
  28. Yamagami T. i wsp. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, 1986, 5, 337.
  29. Digiesi V. i wsp. 8th International Symposium on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Stockholm, 1993 abstr.
  30. Langsjoen P. i wsp. 8th International Symposium on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.
  31. Matsubara T. i wsp. 8th International Symposium on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Stockholm, 1993 abstr.
  32. Drzewoski J., Kasznicki J Acta Hematol. Pol. 1991, 23, 79.
  33. Bertazzoli C. i wsp Int. Res. Commun. Sys. Med. Sci. 1975, 3, 367.
  34. Cortes E. i wsp. Cancer. Trent. Rep. 1976, 62, 887.
  35. Karlsson J. i wsp. Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier Science Publishers. Amsterdam, 1986, 5, 241.
  36. Drzewoski J. i wsp.Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Elsevier/North Holland Biomedical Press. Amsterdam, New York, Oxford, 1981, 3, 223.
  37. Drzewoski J. i wsp. Pol. Tyg. Lek. 1986, 61, 84.
  38. Nylander M. i wsp .8th International Symposium on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Stockholm, 1993, abstr.
  39. Mohr D., Bowry V., Stocker R. Biochim. Biophys. Acta, 1992, 3, 247.
  40. Scalori V. i wsp. Intern. J. Tiss. Reac. 1990, 12, 149.
  41. Hanaki Y. i wsp.New Engl. J. Med. 1991, 325, 814
  42. Weber C. i wsp. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 1010, abstr..
  43. Ogosahara S. i wsp.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 2379.
  44. Rottig A. i wsp. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 47, abstr.
  45. Ihara K. i wsp. J. Neurol. Sci. 1989, 90, 263.
  46. Jinnai K. i wsp. Eur. Neurol. 1990, 30, 56.
  47. Methens S. i wsp. Neurology, 1993, 43, 884.
  48. Zierz S., Jahn G., Jerusalem F. J. Neurol. 1989, 236, 97.
  49. Judy W., Folkers K. 8th International Symposium in the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q10.Stockholm, 1993, abstr.
  50. Littarru G. i wsp. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1971, 68, 2332
  51. Okada T. Periodont Res. 1991, 26, 289.
  52. McRee J. i wsp. J. Dent. Health, 1993, 43, 659.
  53. Folkers K. i wsp.Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1982, 38, 334.
  54. Sciaglione F. i wsp. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 89, abstr.
  55. Barbieri B. i wsp. Biofactors, 1999, 9, 2-4, 351.
  56. Lelli B. i wsp. Circ. Shock. 1993, 39, 178
  57. Hoppe U.Biofactors, 1999, 9, 2-4, 371.
  58. Halliwell B.Lancet, 1999, 344, 721.
  59. Weber M. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 99, abstr.
  60. Hodges S. i wsp. Biofactors, 1999, 9, 2-4, 365.
  61. Grieb P. i wsp. Acta Neuropathol. 1997, 60, 260.
  62. Fliend Beal M. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 52, abstr.
  63. Syburra C. The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 125, abstr.
  64. McCarty M. Med. Hypotheses, 1999, 52, 5, 397.
  65. Liou C. i wsp. Eur. Neurol. 2000, 43, 54.
  66. Eriksson J. i wsp.Biofactors, 1999, 9, 2-4, 315.
  67. Drzewoski J. Pol. Tyg. Lek. 1986, 25/26, 841.
  68. Danysz A., Olędzka K., Bukowska-Kieliszek MPol. J. Pharmacol. 1994, 46, 457.
  69. Hamada M. i wsp.Red. Folkers K., Yamamura Y. W: Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q.Elsevier Science Publishers. Amsterdam, New York, Oxford, 1984, 4, 263.
  70. Bartelli A. i wsp.Drugs Exp. Clin. Res. 1992, 18, 43.
  71. Conte A. i wsp.Int. J. Tiss. Reac. 1990, 3.
  72. Appelkvist E., Aberg F.The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 91, abstr.
  73. Ernster L.The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 17, abstr.
  74. Dallner G., Sindelar P., Turunen M.The first Conference of the International Coenzyme Q10 Association, Boston, USA, 1998, 16, abstr
  75. Loop R. i wsp. Mol. Aspects Med. 1994, 15, 195.
  76. Spigset O. Lancet, 1994, 344, 1372.
  77. Overvald K. i wsp. Eur. J. Clin. Nutr. 1999, 10, 764.
  78. Drzewoski J., Stępień M. Przegl. Lek. 1988, 45, 680