PRZYCZYNY NIEDOBORU CoQ10 W ORGANIZMIE CZŁOWIEKA

Rozdział 3 z publikacji Farmakologia  kliniczna koenzymu  Q10 , prof. dr hab. med. Józef Drzewoski.

Homologi koenzymu Q o pojedynczej liczbie cząsteczek izoprenoidowych wykryto już w niektórych prymitywnych mikroorganizmach [128]. U człowieka,  biochemicznie aktywną endogenną formą jest CoQ10, a więc posiadający 10 jednostek izoprenoidowych (tab. 2).

Krystalicznie czysty CoQ10 został wyizolowany z serca człowieka w 1959 roku przez Linn i wsp.[165].

Odpowiednikiem  koenzymu Q u roślin jest plastochinon. Niektórzy autorzy przypuszczają, że obecność plastochinonu w czerwonym winie tłumaczy częściowo przypisywane temu trunkowi właściwości antyoksydacyjne. Nie można wykluczyć, że tzw. francuski paradoks (mniejsza niż w innych krajach zapadalność na chorobę niedokrwienną serca) wynika z dużej konsumpcji właśnie czerwonego wina [97].

 

Tabela 2. Występowanie homologów koenzymu Q wg Bliznakowa i Hunta [27]

Niektóre organizmy Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6
Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas denitrificans

 

 

Q8, Q9, Q10

Drożdże Q6, Q7
Grzyby Q6, Q7, Q8, Q9, Q10
Rośliny Q8, Q9, Q10
Bezkręgowce Q7, Q8, Q9, Q10
Kręgowce Q9, Q10
Człowiek Q10

 

Niezależnie od długości łańcucha bocznego, wszystkie homologi koenzymu Q działają w systemie redukcyjnym komórki [75]. Posiadają bowiem ten sam pierścień, który bierze udział w transporcie elektronów (rycina 6).

Uważa się, że u zwierząt egzogenne homologi CoQ nie mogą być przekształcane w homolog o typowej dla danego organizmu długości łańcucha izoprenoidowego [143]. Z drugiej strony Aramaki i wsp.[6]

zauważyli, że u szczurów, którym podano CoQ7, wzrastało stężenie CoQ9. Autorzy nie wykluczają na tej podstawie, że podawanie homologów CoQ o krótszej długości łańcucha bocznego stymuluje biosyntezę CoQ10 w organizmie człowieka. Założenie to znajduje potwierdzenie w obserwacjach wskazujących na możliwość zwiększenia syntezy endogennego CoQ10 poprzez podawanie związku egzogennego [143]. U ludzi notowano pozytywne reakcje terapeutyczne po podaniu 4-heksa-hydro CoQ4 i CoQ7 [260, 261].

Podstawowymi substratami dla endogennej syntezy CoQ10 są zawarte w pożywieniu, tyrozyna i kwasy tłuszczowe. Zdolność różnych tkanek i narządów do biosyntezy ubichinonu jest zróżnicowana i zależy od działania wielu czynników [220]. Proces ten obejmuje kilkanaście reakcji wymagających, dla ich sprawnego przebiegu, obecności wielu koenzymów, w tym witamin: B2, B6 i B12, kwasów: foliowego i pantotenowego oraz niektórych mikroelementów [82, 126]. Niedobory substratów i koenzymów czynią biosyntezę CoQ10 mniej wydolną, co zmniejsza jego endogenne zasoby. Niektórzy autorzy proponują zaliczenie CoQ10 do grupy witamin mimo, że nie spełnia on klasycznych warunków takiej klasyfikacji [83]. Podkreślają oni, że objawy kliniczne przypisywane niedoborowi endogennego CoQ10 mogą być wyeliminowane lub zmniejszone przez ich uzupełnienie egzogenną formą tego związku. Tak jak np. objawy niedoboru witaminy C (szkorbut) mogą być usunięte podawaniem kwasu askorbinowego.

Deficytowi CoQ10 można zapobiec wyrównując braki czynników regulujących biosyntezę ( np. podając różne witaminy, spełniające rolę kofaktorów biosyntezy ) lub poprzez zwiększony dowóz związku

egzogennego. Należy przypomnieć, że plastochinon – związek występujący w chloroplastach, zbliżony strukturalnie do ubichinonu nie jest w organizmie człowieka przekształcany w CoQ10, może jednak działać antyoksydacyjnie. Dlatego dieta  bogata m.in. w warzywa i owoce jest korzystna dla zdrowia człowieka.. Szczególnie dużą zawartością CoQ10 charakteryzuje się mięso wołowe, a następnie drób i baranina [27,127]. Wiadomo jednak, że tylko kilka procent ubichinonu zawartego w pożywieniu jest wchłaniane do krwiobiegu, a następnie przyswajane przez różne tkanki [126, 157, 225]. Ponadto podczas przygotowania żywności do spożycia, zwłaszcza w wyniku gotowania, dochodzi do inaktywacji ubichinonu. Dlatego istotne niedobory CoQ10 w organizmie człowieka wymagają dodatkowego dostarczenia tej substancji w formie leku. Należy przypomnieć, że niektóre doustne preparaty CoQ10 cechuje mała biodostępność. Zmusza to do zażywania preparatów o dobrej wchłanialności (np. Koenzym Q10 Vita-Care®) lub odpowiednio dużych dawek, wahających się od 100 do kilkuset mg/dobę.

Przemysłowa produkcja CoQ10 rozwinęła się po jego uzyskaniu przez Page i wsp. [215] z produktów fermentacji bakterii. Metoda otrzymywania CoQ10 w procesie fermentacji została następnie udoskonalona przez koncern farmaceutyczny Kanegafuchi Chemical Industrial Co [129].

W tym samym roku, w którym Page i wsp.[215] uzyskali ubichinon techniką fermentacji, wyizolowalno solanesol z liści tytoniu. Po wykazaniu, że zawiera on 9 jednostek izoprenoidowych, w wyniku syntezy chemicznej uzyskano dekaprenol, a następnie CoQ10. Ten półsyntetyczny sposób otrzymywania CoQ10, został wykorzystany przez Nisshin Flour and Milling Co do jego produkcji na skalę przemysłową. Biosynteza CoQ10 w organizmie człowieka jest utrzymywana, chociaż na bardzo niskim poziomie, mimo długotrwałego stosowania diety pozbawionej produktów niezbędnych dla tego procesu. Potwierdzili to Kishi i wsp. [142], którzy wykazali obecność CoQ10 we krwi zdrowych ochotników pozostających przez 14 dni na diecie pozbawionej tego związku. Średnie stężenie CoQ10 we krwi badanych wynosiło 0.30 ± 0.19 mg/ml , przy czym u żadnego nie osiągnęło poziomu zerowego.

Sugeruje się, że przyczyną niedoboru CoQ10 w organizmie człowieka może być zwiększone zapotrzebowanie na tę substancję. Według niektórych badaczy występuje ono u osób wykonujących intensywne wysiłki fizyczne (sportowcy) oraz w stanach, którym towarzyszy przyspieszona przemiana energii, np. nadczynność tarczycy [95, 173, 182].

Przede wszystkim jednak, o czym już wielokrotnie wspominano, jego niedobór występuje w przebiegu takich chorób, jak m.in.: niewydolności serca, choroby mięśni i układu nerwowego oraz wątroby. Zaobserwowano również, że zawartość CoQ10 w różnych tkankach i narządach jest mniejsza u osób starszych niż u młodych oraz u osób palących papierosy (tab.3) [125]. Niedobory ubichinonu mogą być również konsekwencją stosowanej u człowieka farmakoterapii lub radioterapii.

Zauważono np., że statyny – leki hamujące reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A mogą blokować biosyntezę nie tylko cholesterolu, ale również CoQ10 [4, 81, 174, 235, 257]. Dochodzi do tego, ponieważ oba związki mają ten sam szlak metaboliczny (szlak mewalonianu, patrz rozdział 1).

Niekorzystny wpływ na biosyntezę ubichinonu zaobserwowano również u osób leczonych gemfibrozydem z powodu hiperlipidemii. W wyniku podawania gemfibrozydu w dawce 1200 mg / dziennie przez 10 tygodni obniżono stężenie CoQ 10, triglicerydów i cholesterolu całkowitego odpowiednio o 48%, 63% i 22%. O 53 % obniżyło się również stężenie alfa- tokoferolu [5].

Leki przeciwnowotworowe, a zwłaszcza antybiotyki antracyklinowe mogą również powodować niedobór CoQ10 w organizmie człowieka [57, 61]. Wskazuje na to znaczne zmniejszenie zawartości ubichinonu w mięśniu sercowym chorych leczonych doksorubicyną [122, 130]. Tedeschi i wsp. zanotowali zmniejszenie stężenia alfa – tokoferolu i koenzymuQ u chorych z rakiem tarczycy poddanych terapii jodem radioaktywnym [243].

Istnieje wiele danych wskazujących, że niedobór CoQ10 w organizmie człowieka może być przyczyną wielu chorób, zwłaszcza tych narządów, które dla swej czynności wymagają dużo energii [74, 75, 77, 85, 172]. Należą do nich przede wszystkim mięsień sercowy i mięśnie szkieletowe.

Według Karlssona [134] zawartość ubichinonu w osoczu człowieka zdrowego wynosi 1 mg/ml, w sercu 70 mg/kg, w mięśniach oddechowych 30 mg/kg, mięśniach szkieletowych 40 mg/kg, w wątrobie 60 mg/kg i w tkance tłuszczowej 10 mg/kg. Całkowita zawartość CoQ10 w organizmie człowieka wynosi od 0,5 do 1,5 g [93, 94]. Rozmieszczenie ubichinonu w komórce jest następujące: jądro 25-30%, mitochondria 40-50%, mikrosomy 15-20% i cytosol 5-10% [242].

Obraz kliniczny niedoboru CoQ10 u człowieka nie jest charakterystyczny. W początkowym okresie mogą występować cechy zespołu przewlekłego zmęczenia. Następnie zaczynają dominować objawy ze strony tych narządów, w których występuje największy deficyt tego związku. Biochemicznym dowodem zmniejszenia się zawartości CoQ10 jest stwierdzenie niskiego stężenia ubichinonu w narządach, we krwi lub w moczu. Najczęściej wykorzystywaną techniką wykrywania CoQ10 w materiale biologicznym jest analiza chromatograficzna [1]. Umożliwiła ona wykazanie, że zawartość CoQ10 w sercach osób poddanych inwazyjnym badaniom diagnostycznym /angiografia, wentrykulografia/, u których nie wykryto istotnych zaburzeń morfologicznych i hemodynamicznych, była zróżnicowana i wahała się od 0.42 ± 0.04 do 0.67 ± 0.18mg /mg suchej masy mięśnia sercowego [206].

Zwrócono uwagę, że stężenie koenzymu Q10 w poszczególnych segmentach serca jest niejednakowe. Wynika to prawdopodobnie z odmienności morfologicznej i czynnościowej  komór i przedsionków [139]. Ze względów etycznych nie dysponujemy danymi o zawartości ubichinonu w sercach osób całkowicie zdrowych [194]. Mortensen i wsp.[193] wykazali, że średnie stężenie CoQ10 w wycinkach pobranych serc pięciu chorych zakwalifikowanych do I klasy niewydolności krążenia wg NYHA, z prawidłowymi parametrami hemodynamicznymi i prawidłowym lub prawie prawidłowym obrazem morfologicznym tych wycinków, wynosiło 0.42 mg/ml. Średnie stężenie CoQ10 w bioptatach pobranych z serc osób z chorobami serca waha się wg różnych badaczy od 0.23 do 0.59 mg/mg [80, 131, 193].

Badania Karlssona i wsp.[131] wykazały, że zawartość CoQ10 w mięśniach szkieletowych osób zdrowych jest zróżnicowana, średnio wynosiła 0.18 mg/mg, przy czym wartość ta u osób uprawiających intensywny wysiłek fizyczny była wyższa i wynosiła 0.26 mg/mg. Większa zawartość CoQ10 w komórkach mięśnia sercowego niż w mięśniach szkieletowych jest prawdopodobnie spowodowana większą liczbą mitochondrów w komórkach mięśnia sercowego [19,131]. Autorzy ci zwrócili uwagę, że zawartość CoQ10 jest zróżnicowana w zależności od rodzaju włókien mięśniowych. Większą zawartością ubichinonu charakteryzują się mięśnie zawierające włókna typu II, tj.szybko kurczące się.

Weber i wsp. podają, że średnie stężenie CoQ we krwi ciężarnych kobiet wynosi 0,77 mg/ml i jest około 10 krotnie niższe u noworodków [252] . Ponieważ wyniki innych badań sugerują, że koenzym Q10 przechodzi przez łożysko u szczurów, Weber i wsp. [252] proponują opracowanie protokołu badania nad możliwością zastosowania tego związku w profilaktyce uszkodzeń płodu przez wolne rodniki u kobiet zagrożonych rzucawką.

Stężenie ubichinonu w tkankach i narządach jest możliwe do określenia przy użyciu techniki biopsyjnej. Ten sposób pobierania materiału jest stosowany rzadko i tylko w wysoce wyspecjalizowanych ośrodkach. Dlatego częściej wykonuje się pomiary zawartości CoQ10 we krwi pełnej lub w osoczu. Zebrane dotychczas dane wskazują, że występuje korelacja pomiędzy stężeniem CoQ10 we krwi i w sercu chorych z niewydolnością krążenia [194]. Z drugiej strony, Laaksonen i wsp. [151] nie zaobserwowali korelacji pomiędzy stężeniem CoQ10 we krwi i w mięśniach szkieletowych u osób zdrowych. Na podstawie tych obserwacji założono, że zawartość CoQ10 we krwi i w tkankach jest regulowana przez mechanizmy niezależne od siebie. Stężenie ubichinonu we krwi i w mięśniach szkieletowych osób zdrowych wykazuje duże różnice. I tak, Yamagami i wsp. [268] wykazali, że poziom CoQ10 we krwi osób zdrowych wahał się od 0,89 ± 0,05 do 0,75 ± 0,04 mg/ml. Abe i wsp.[1] stwierdzili, że stężenia CoQ10 we krwi osób zdrowych wahały się od 0.3 do 1.8 mg/ml. Z kolei Kishi i wsp. [143] określili średnie stężenie ubichinonu we krwi zdrowych ochotników na 0.79 + 0.23 mg/ml, przy czym wartość ta nie różniła się u kobiet i mężczyzn. Zaobserwowano ponadto, że stężenie CoQ10 we krwi u poszczególnych osób nie zmieniało się zasadniczo w ciągu doby. Niewielkie wahania występowały jedynie po posiłkach. Natomiast po podaniu odpowiednio wysokich dawek CoQ10 w postaci leku można stwierdzić istotną zmianę stężenia ubichinonu we krwi.

 

Przyjmuje się, że pomiar stężenia ubichinonu we krwi może służyć do:

 1/ wykrywania znacznych niedoborów tej substancji w organizmie człowieka,

 2/ do monitorowania skutków leczenia,

 3/ do sprawdzenia czy pacjent zażywa zalecony preparat CoQ10 (compliance).

Panuje pogląd, że stężenie terapeutyczne CoQ10 wynosi około 2.0 mg/ml [153, 154, 178, 194].

Materiałem biologicznym stosowanym do wykrywania niedoborów CoQ10 w organizmie człowieka jest niekiedy mocz. Koniuszy i wsp.[146] określali stężenie ubichinonu w moczu zebranym od 63 osób. U 22 z nich wydalanie ubichinonu było bardzo małe i nie przekraczało 10 mg/24 h. Bergen i wsp.[17] analizowali dobowe wydalanie CoQ10 z moczem u 72 pacjentów obojga płci z cukrzycą i chorobami serca o etiologii miażdżycowej. U 9 z 31 badanych kobiet nie wykryto CoQ10 w dobowym moczu, co może wskazywać na znacznego stopnia niedobór tego związku w organizmie.

 

Podsumowanie

Niedobór CoQ10 w organizmie człowieka może być przyczyną wystąpienia różnych patologicznych objawów klinicznych. Stwierdzono, że głównymi przyczynami są: niedostatek CoQ10 w pożywieniu, zwiększone zapotrzebowanie lub zablokowanie biosyntezy ubichinonu przez niektóre leki. Wykrycie niedoboru CoQ10 jest możliwe poprzez określenie jego stężenia we krwi, w moczu lub niekiedy poprzez bezpośredni pomiar jego zawartości w określonym narządzie.