KOENZYM Q10 W CHOROBACH UKŁADU KRĄŻENIA

Rozdział 4 z publikacji Farmakologia  kliniczna koenzymu  Q10 , prof. dr hab. med. Józef Drzewoski.

Przydatność koenzymu Q 10 w kardiologii oceniano w idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej, w kardiomiopatii wywołanej przewlekłą chorobą niedokrwienną serca oraz w kardiomiopatii poantracyklinowej, w stabilnej i niestabilnej dusznicy bolesnej, w ostrym zawale serca, w niewydolności serca,

w przebiegu nadciśnienia tętniczego, w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym i wtórnym, rozkurczowej i skurczowej dysfunkcji lewej komory serca. Antyoksydacyjne działanie ubichinonu oceniano również u chorych poddawanych pomostowaniu aortalno- wieńcowemu [156].

 

1. Koenzym Q10 a niewydolność serca

Zapotrzebowanie mięśnia sercowego na energię jest bardzo duże. Zakłócenie procesów jej prawidłowego wytwarzania w mitochondriach może prowadzić do rozwoju kardiomiopatii i wystąpienia objawów niewydolności krążenia [218]. Wiadomo, że stopień zmniejszenia wydolności serca jest proporcjonalny do stopnia niedoboru adenozynotrifosforanu (ATP) w kardiocytach.

CoQ10 jest, jak już wielokrotnie podkreślano, niezbędnym składnikiem łańcucha oddechowego, a tym samym niezwykle ważnym ogniwem cyklu reakcji prowadzących do produkcji adenozynotrifosforanu (ATP). Z powyższych faktów można więc wyciągnąć następujący wniosek:

 

Niedobór CoQ10 w mięśniu sercowym prowadzi do zmniejszenia jego wydolności.

Folkers i wsp.[75] założyli, że serce przestaje wykonywać swoją pracę jeżeli deficyt CoQ10 w tym narządzie wynosi około 75% . Hipotezę tę sformułowali na podstawie obserwacji Bolera i wsp. [28] oraz Hideroglon’a i wsp. [110]. Pierwszy zespół stwierdził, że w sercach dystroficznych królików zawartość CoQ10 wynosiła 25 mg/g, natomiast u osobników zdrowych 95 mg/g. Drugi zespół wykazał, że w sercach zdrowych cieląt zawartość CoQ10 wynosiła około 124 mg/g, a u cieląt z uszkodzonym sercem tylko 33 mg/g.

Littarru i wsp. [170] wykryli niedobór CoQ10 w mięśniu sercowym i w mięśniach kończyn dolnych dystroficznych myszy. Wykazali oni również, że podawanie tym zwierzętom heksahydro-CoQ4 i CoQ7 poprawiło ich wydolność fizyczną i przedłużyło czas przeżycia.

Badania własne wykazały, że CoQ10 podawany królikom w dawce 25 mg/kg/dziennie przez 6 dni zwiększał istotnie statystycznie wartość wskaźnika wyrzutowego i minutowego serca [58].

Spostrzeżenia te zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. Ocena przeprowadzona w ośrodkach kardiologicznych w Houston wykazała niską zawartość CoQ10 w skrawkach mięśnia sercowego pobranych w czasie zabiegów operacyjnych od osób z różnymi chorobami serca [28].

Folkers i wsp. [74] oraz Littarru i wsp. [172] stwierdzili u 75% ze 132 pacjentów z chorobami serca zmniejszenie od 20 do 40% aktywności układu dehydrogeneza bursztynianowa-CoQ10-reduktaza (DHQR).

Istotne statystycznie zmniejszenie zawartości CoQ10 wykryto w bioptatach pobranych z mięśni sercowych chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową, zaciskającą i alkoholową [194]. Zaobserwowano również, że poziom ubichinonu w sercu był tym niższy, im wyższy był stopień niewydolności krążenia wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). U osób z wydolnym hemodynamicznie sercem i prawidłowym lub zbliżonym do prawidłowego obrazem morfologicznym pobranego wycinka, zawartość ubichinonu wynosiła 0.42 mg/ml. U chorych zakwalifikowanych do grupy III lub IV wg NYHA poziom ten wynosił 0.28 mg/ml. Stężenie CoQ10 we krwi chorych z niewydolnością krążenia wynosiło średnio około 0.60 mg/ml przy czym u niektórych nawet poniżej 0.30 mg/ml.

 

Niezwykle interesującym wynikiem badań Mortensena i wsp. [193, 194] było wykazanie niskiej zawartości CoQ10 (0.34 i 0.35 mg/g) w wycinkach z prawej i lewej komory serca, pobranych od chorych z kardiomiopatią.

Badania Langsjoena i wsp. [153] przeprowadzone na 143 chorych z niewydolnością krążenia III i IV klasy wg NYHA wykazały, że średnia zawartość CoQ10 we krwi tych chorych wynosiła 0.85 mg/ml w porównaniu do 1.07 mg/ml obliczonej dla grupy kontrolnej.

Wszyscy ci chorzy otrzymywali obok standardowej farmakoterapii niewydolności krążenia (diuretyki, glikozydy nasercowe, leki rozszerzające naczynia, antykoagulanty) CoQ10 w dawce 100 mg dziennie. W okresie 12 miesięcy zmarło 11,1% a w ciągu 24 miesięcy 17,8% spośród obserwowanych chorych. Autorzy, dla porównania, przytaczają dane innych badaczy, w których śmiertelność chorych z ciężką niewydolnością krążenia leczonych standardowo w ciągu 12 miesięcy waha od 35 do 66%. Ważnym spostrzeżeniem grupy Langsjoena było stwierdzenie, że po przerwaniu leczenia z użyciem CoQ10, dochodziło do pogorszenia stanu ogólnego chorych.

Manzoli i wsp. [178] określili zawartość CoQ10 we krwi osób z ciężką niewydolnością krążenia na 0.74 ± 0.37 mg/ml. Była ona znacznie niższa niż wartości stwierdzane u osób zdrowych.

Przytoczone powyżej wyniki potwierdzają hipotezę Folkersa i wsp. [74, 75, 77] o związku pomiędzy zawartością CoQ10 w sercu a jego wydolnością i stanowią racjonalną podstawę do zastosowania CoQ10 w terapii różnych chorób kardiologicznych.

Pierwsze próby kliniczne dotyczące wykorzystania CoQ10 w leczeniu niewydolności krążenia rozpoczęły się w Japonii w 1967 roku [270, 271].

Yamamura i wsp. [272] podawali 40 chorym z zastoinową niewydolnością krążenia, CoQ7 w dawce 50 mg dożylnie przez okres od jednego do siedmiu tygodni. U 7 z tych chorych uzyskali wyraźną poprawę stanu ogólnego, a u 5 reakcję na prowadzoną terapię określili jako średnio zadowalającą. Zaobserwowali oni ponadto, że u kilku chorych podanie CoQ7 zmniejszyło objawy zatrucia naparstnicą. Na podstawie uzyskanych danych sformułowano wniosek, że CoQ7 poprawiając metabolizm mięśnia sercowego, zwiększa jego wydolność.

Dalsze badania [271] potwierdziły bardzo dobry efekt terapeutyczny CoQ7 u około 30% chorych z niewydolnością krążenia, dobry u 50%. U 20% pacjentów nie zanotowano poprawy klinicznej.

W 1969 roku Goto i wsp. [92] opisali skutki leczenia 11 chorych z niewydolnością krążenia przy pomocy CoQ10. Zastosowana dawka wynosiła 30 mg dziennie i była podawana doustnie przez okres od jednego do 6 miesięcy. Stwierdzono, że dodanie CoQ10 do standardowej terapii /glikozydy nasercowe i diuretyki/ pozwoliło poprawić stan ogólny pacjentów. Do podobnych wniosków doszli Ishiyama i wsp. [116]. Zaobserwowali oni, że łączne stosowanie glikozydów nasercowych i CoQ10 umożliwiło uzyskanie bardzo dobrej odpowiedzi terapeutycznej u 49 z 50 chorych z niewydolnością krążenia zakwalifikowanych do tej próby.

Pozytywne obserwacje badaczy japońskich zachęciły klinicystów z innych krajów do zdobycia własnych doświadczeń nad przydatnością CoQ10 w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Najwięcej danych zebrała grupa lekarzy amerykańskich i europejskich współpracująca z profesorem Karlem Folkersem z Instytutu Badań Biomedycznych Uniwersytetu Teksańskiego w Austin, Teksas, USA.

A  oto kilka przykładów: Langsjoen i wsp. [153, 154] porównali skuteczność CoQ10 i placebo u chorych z III i IV klasą niewydolności krążenia wg NYHA. Lek podawano doustnie w dawce 99 mg/dobę (3 x 33 mg) przez 12 tygodni, przy czym utrzymywano dotychczas stosowane leczenie farmakologiczne. Wszyscy badani chorzy byli leczeni naparstnicą i lekami moczopędnymi, 81% pacjentów otrzymywało równocześnie leki rozszerzające naczynia, 30% leki antyarytmiczne i 20% doustne antykoagulanty. Uzyskano następujące wyniki:

  1. średnie stężenie CoQ10 we krwi osób chorych było niższe niż u osób zdrowych,
  2. po 12 tygodniach stosowania CoQ10 jego stężenie we krwi wzrastało istotnie statystycznie,
  3. po odstawieniu CoQ10 i po 12 tygodniowym podawaniu placebo stężenie ubichinonu we krwi obniżało się istotnie statystycznie,
  4. w trakcie stosowania CoQ10 zaobserwowano korzystną zmianę m.in. w zakresie: wymiarów serca, pojemności wyrzutowej i frakcji wyrzutowej lewej komory oraz aktywności fizycznej,
  5. nie spostrzeżono żadnych objawów niepożądanego działania CoQ10,
  6. nie stwierdzono niepożądanych skutków interakcji CoQ10 z innymi równocześnie podawanymi lekami.

Langsjoen i wsp. [153] sformułowali na tej podstawie wniosek, że CoQ10 jest bezpiecznym i skutecznym lekiem u chorych z przewlekłymi chorobami serca. Na znakomity stosunek korzyści/ryzyko wypływających ze stosowania koenzymu u chorych z niewydolnością serca zwraca również uwagę Sacher H. i wsp. [227]. Autorzy ci uważają, że poprawa parametrów hemodynamicznych jest wynikiem zarówno działania dodatniego inotropowego leku, jak i wazodylacyjnego. Obserwacje te pokrywają się z wcześniejszymi spekulacjami innych badaczy oraz autora tej monografii [58].

Judy i wsp. [122] ocenili efekty działania CoQ10 u 34 chorych z IV klasą niewydolności krążenia wg NYHA. Przyjęto następujące kryteria kwalifikacji chorych do badań:

  1. pojemność minutowa serca < 2,4 l/m2/min.
  2. frakcja wyrzutowa lewej komory < 35%
  3. znaczne powiększenie lewej komory serca

U wszystkich badanych stosowano CoQ10 w dawce 100 mg/dobę przez 12 miesięcy równocześnie z preparatami naparstnicy i diuretykami. Przeprowadzone badania hemodynamiczne wykazały, że po leczeniu ubichinonem:

  1. zwiększyły się istotnie statystycznie: pojemność wyrzutowa i minutowa serca oraz frakcja wyrzutowa lewej komory,
  2. zwolniła się częstość akcji serca oraz zmniejszyła się końcowo-rozkurczowa pojemność lewej komory.

Bardzo ważnym wynikiem badań tej grupy autorów było stwierdzenie, że 71% pacjentów z IV klasą niewydolności krążenia otrzymujących CoQ10 przeżyło 1 rok, a 62% 2 lata. Należy również podkreślić, że nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych CoQ10.

Mortensen i wsp. [193] obserwowali skutki leczenia CoQ10 (100mg/dziennie) u 25 chorych z ciężką zastoinową kardiomiopatią. U wszystkich badanych określali, przed i po leczeniu zawartość ubichinonu we krwi i w mięśniu sercowym, wskaźniki kurczliwości lewej komory serca metodą Weisslera i echokardiograficzną oraz stan ogólny. Stwierdzono, że stężenie CoQ10 we krwi i mięśniu sercowym jest tym niższe im bardziej zaawansowane są objawy niewydolności krążenia (ryc.7) [193].Uzyskane dane wskazywały na korzystne efekty terapii objawiające się:

  1. zmniejszeniem zastoju w krążeniu małym,
  2. zmniejszeniem zastoju krwi w wątrobie,
  3. zmniejszeniem wymiarów lewego przedsionka,
  4. poprawą wskaźników kurczliwości lewej komory,
  5. poprawą stanu ogólnego.

Sześć lat później ten sam autor [45] przedstawił dane dotyczące efektów doustnego stosowania CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie u 40 chorych z niewydolnością serca wywołanej różnymi przyczynami. Istotną poprawę kliniczną uzyskano u 63% pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową i tylko u 43% chorych, u których bezpośrednią przyczyną niewydolności krążenia była przewlekła choroba niedokrwienna serca. Interesującym spostrzeżeniem było zaobserwowanie nawrotu objawów zastoinowej niedomogi serca u 88% badanych, wkrótce po przerwaniu stosowania CoQ10.

Davini i wsp. [46] podawali CoQ10 63 chorym z zaburzoną czynnością skurczową mięśnia sercowego, zakwalifikowanych do III i IV klasy niewydolności krążenia. Grupę porównawczą stanowili chorzy otrzymujący jedynie konwencjonalną terapię. Wykazano, że dodanie CoQ10 do glikozydów nasercowych i diuretyków powoduje istotną poprawę echokardiograficznych parametrów czynności lewej komory serca oraz stanu klinicznego. Zwrócono również uwagę na zmniejszenie się wymiarów wątroby u chorych leczonych CoQ10.

Założono, że jest to wynikiem poprawy czynności serca jako pompy oraz bezpośredniego, korzystnego wpływu ubichinonu na hepatocyty.

Manzoli i wsp. [178] przedstawili wyniki badań przeprowadzonych na 30 chorych z klinicznym i patologicznym rozpoznaniem kardiomiopatii rozstrzeniowej, leczonych CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie przez 2 miesiące (ryc.8). Wskazują one na korzystne działanie ubichinonu charakteryzujące się m.in.:

  1. istotnym zwiększeniem frakcji wyrzutowej lewej komory,
  2. istotnym zmniejszeniem objętości końcowo-rozkurczowej i końcowo-skurczowej lewej komory.

Poprawa tych parametrów hemodynamicznych korelowała z poprawą stanu klinicznego wg NYHA. Zwrócono uwagę, że skuteczność leczenia niewydolności krążenia przy pomocy CoQ10 zależy od stopnia jego niedoboru w organizmie. Największą poprawę obserwowano u osób ze znacznym niedoborem ubichinonu we krwi, a zwłaszcza w sercu. Autorzy tych badań wykazali istotny wzrost stężenia CoQ10 we krwi po leczeniu aż u 95% chorych. Najlepsze efekty obserwowano u chorych, u których po leczeniu stężenie CoQ10 we krwi wzrosło do około 2 mg/ml (stężenie terapeutyczne!).

Manzoli i wsp. [178] postulują, że w terapii niewydolności krążenia należy podawać CoQ10 w dawce dziennej 100 lub więcej mg. Za optymalną przyjmują dawkę 2 mg/kg masy ciała.

Grupa badaczy duńskich wykazała, że u 22 pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory serca poniżej 45% i klinicznymi objawami niewydolności krążenia kwalifikowanych do II lub III klasy wg NYHA po 3 miesiącach podawania CoQ10 w dawce 200 mg / dziennie udało się poprawić czynność lewej komory. Nie obserwowano poprawy w grupie chorych otrzymujących placebo [198].

Baggio i wsp. [10, 11] przedstawili wyniki wieloośrodkowych badań (73 ośrodki włoskie) nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania CoQ10 u 2359 chorych z zastoinową niewydolnością serca. Większość chorych była równocześnie leczona naparstnicą, diuretykami i/lub inhibitorami konwertazy angiotensyny. Po 3 miesiącach stosowania CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie u 78,7% chorych ustąpiła sinica, u 78,1% obrzęki, u 77,9% rzężenia u podstawy płuc, u 79,8% nadmierne pocenie się, u 49,3% zmniejszyły się wymiary wątroby. Objawy niepożądane stwierdzono u 1,4% pacjentów, przy czym były one najczęściej łagodne. Nie można wykluczyć, że były one związane z równolegle stosowaną terapią konwencjonalną. U ponad 50% chorych poprawiła się jakość życia. U każdego z nich ustąpiły co najmniej 3 główne objawy niewydolności serca.

Lampertico i Comis [152] zebrali dane dotyczące skuteczności i tolerancji leczenia CoQ10 1715 pacjentów ambulatoryjnych z niewydolnością serca w II i III klasie wg NYHA. Potwierdzają one, że dodanie ubichinonu do terapii standardowej zmniejsza duszność spoczynkową i wysiłkową, sinicę i obrzęki, poprawiając tym samym jakość życia. Do podobnych wniosków doszła grupa Morisco [192] porównując hemodynamiczne skutki działania CoQ10 z placebo.

Wyniki badań własnych wskazują również na korzystny wpływ CoQ10 na parametry hemodynamiczne u chorych z niewydolnością serca (ryc.9) [77].

Mechanizm działania CoQ10 w niewydolności serca nie jest do końca wyjaśniony [30, 202, 204]. Przypuszcza się, że sprowadza się on do:

  1. korzystnego wpływu na funkcjonowanie łańcucha oddechowego,
  2. poprawy syntezy i utylizacji ATP,
  3. neutralizowania wolnych rodników,
  4. zapobiegania przeładowaniu komórek mięśnia sercowego jonami wapnia,
  5. zmniejszenia naczyniowego oporu obwodowego.

 

 

 

Niektórzy autorzy uważają ponadto, że CoQ10 może przeciwdziałać następstwom podwyższonego stężenia aldosteronu u chorych z niewydolnością krążenia [69]. Masaka i Kumagai [180] wykazali, że CoQ10 zmniejsza stężenie aldosteronu we krwi szczurów w wyniku zmniejszenia napływu wapnia do komórek nadnerczy i zahamowania hydroksylacji steroidów.

Kucharska i wsp. przedstawili wyniki oznaczeń stężenia CoQ10 w mięśniu sercowym i krwi 34 pacjentów po wykonanej transplantacji serca [150]. Wskazują one, że u chorych, u których zaobserwowano jakiekolwiek objawy odrzucania przeszczepu stężenie ubichinonu było istotnie niższe, niż w grupie osób bez cech odrzucania przeszczepu. Na tej podstawie autorzy tego badania proponują wykorzystanie pomiaru stężenia CoQ10 w bioptatach mięśnia sercowego jako dobrego markera odrzucania przeszczepionego serca. Zwracają jednocześnie uwagę, że niedobór koenzymu w przeszczepionym sercu może prowadzić do zaburzeń jego bioenergetyki i rozwoju niewydolności krążenia.

 

Podsumowanie

Wiele badań klinicznych wskazuje na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania CoQ10 u chorych z niewydolnością serca spowodowaną różnymi przyczynami. Poprawa parametrów hemodynamicznych i stanu ogólnego pod wpływem CoQ10 jest tym większa, im większy jest niedobór ubichinonu we krwi i w mięśniu sercowym.

Większość z tych badań to badania otwarte, w których CoQ10 był dodawany do glikozydów nasercowych i leków moczopędnych.

 

 

2. Koenzym Q10 a choroba niedokrwienna serca

Istotą choroby niedokrwiennej serca jest brak równowagi między zapotrzebowaniem na tlen a jego ilością dostarczaną do tego narządu. W konsekwencji rozwijają się zaburzenia metaboliczne, których intensywność zależy od stopnia redukcji przepływu wieńcowego oraz czasu trwania niedokrwienia. Następstwem tych zaburzeń może być przejściowe lub utrwalone upośledzenie funkcji komórek, a w niektórych przypadkach ich obumarcie. Dlatego niezwykle ważnym działaniem terapeutycznym w chorobie niedokrwiennej serca jest, obok poprawy dynamiki krążenia wieńcowego, ingerencja w procesy metaboliczne toczące się w komórkach mięśnia sercowego [36]. Zaburzona dynamika procesów metabolicznych może być poprawiona przez substancje działające w łańcuchu oddechowym kardiocytów, a więc przede wszystkim przez kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania tego złożonego systemu enzymatycznego związek, jakim jest CoQ10 .

Niedokrwienie mięśnia sercowego prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego pH, zmniejszenia syntezy ATP i stężenia potasu oraz zwiększenia zawartości sodu i wapnia. Poważną konsekwencją niedokrwienia jest zwiększenie produkcji wolnych rodników. Te niezwykle aktywne cząsteczki utleniają lipidy błony komórkowej oraz inne elementy wewnątrzkomórkowe, w tym enzymy łańcucha oddechowego.

Niektóre badania na izolowanych sercach i zwierzętach doświadczalnych wykazały, że dostarczenie egzogennego CoQ10 może zmniejszyć następstwa niedokrwienia i reperfuzji ( generacja wolnych rodników ) tym bardziej, że w takich warunkach zawartość endogennego związku w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych i we krwi jest obniżona [94, 132, 133, 144, 199, 268].

Azuma i wsp. [7] oceniali skutki działania CoQ10 na izolowane serca kurczaków poddanych niedokrwieniu i niedotlenieniu. Uzyskano następujące wyniki:

  1. podawanie egzogennego CoQ10 w płynie perfuzyjnym zwiększało zawartość całkowitego ubichinonu w sercach kurcząt,
  2. CoQ10 zmniejszał negatywny wpływ niedokrwienia na kurczliwość serca kurcząt,
  3. CoQ10 zmniejszał negatywny wpływ niedokrwienia na czynność wolnych kanałów wapniowych.

 

Autorzy uważają, że CoQ10 poprzez aktywację produkcji energii w mitochondriach może podtrzymywać komórkowe zapasy ATP i utrzymywać pH w granicach prawidłowych. Umożliwia odpowiedni napływ jonów wapnia do komórek i ich interakcję z elementami kurczliwymi. CoQ10 stabilizując błonę komórkową wpływa korzystnie na wolne kanały wapniowe. Skutkiem tych działań jest zapobieganie drastycznym zaburzeniom funkcji i struktury mięśnia sercowego w warunkach niedokrwienia.

Katagiri i wsp.[136] badali wpływ CoQ10 na następstwa ostrego niedokrwienia serca psów wywołanego zamknięciem lewej tętnicy wieńcowej. Okazało się, że zmniejszał on niekorzystny wpływ niedokrwienia na aktywność Ca++-ATP-azy i Na+ -K+-ATP-azy oraz zmniejszał ilość nieodwracalnie uszkodzonych komórek mięśnia sercowego (ryc.10). Zespół tych badaczy zakłada, że kardioprotekcyjne działanie ubichinonu wynika z podtrzymywania czynności mitochondriów w warunkach niedokrwienia oraz na ochronie błon komórkowych przed działaniem fosfolipazy A i katepsyny.

Hamujący wpływ CoQ10 na aktywność fosfolipazy A został potwierdzony przez Koyama [149].

Cytoprotekcyjne działanie CoQ10 było również obserwowane przez Kawasaki i wsp. [138]. Wykazali oni, że ubichinon ochrania mitochondria komórek wątrobowych przed skutkami niedotlenienia. Manifestuje się to korzystnym wpływem na wartość wskaźnika kontroli oddychania komórkowego /Respiratory Control Index/ oraz na zawartość ATP. Stwierdzono ponadto, że podanie CoQ10 przed eksperymentalnie wywołanym niedokrwieniem  wątroby, zmniejsza zawartość dialdehydu malonowego w tym narządzie. Ta ostatnia reakcja może potwierdzić antyoksydacyjne właściwości CoQ10, zwłaszcza jego formy zredukowanej [20].

Rosenfeldt i wsp. wykazali, że zdolność do wykonania pracy i zużycie tlenu przez mięsień sercowy szczurów starszych ( 35,3 ± 0,2 miesiąca) były w warunkach stresu znacznie mniejsze niż szczurów młodszych ( 4,8 ±  0,1 miesiąca). Różnica ta ulegała istotnemu zmniejszeniu po 6 tygodniowym podawaniu CoQ10  w dawce 4mg/kg.Ta sama grupa badaczy wykazała, że dodanie koenzymu Q do łaźni, w której umieszczono wycinki mięśnia sercowego pobrane w czasie operacji na otwartym sercu z przedsionków osób w podeszłym wieku, znacznie poprawiało kurczliwość tych próbek. Na podstawie uzyskanych danych grupa ta postuluje podawanie koenzymu Q osobom w podeszłym wieku przed planowanym zabiegiem kardiochirurgicznym [223].

Kolejnych dowodów na cytoprotekcyjne działanie CoQ10 dostarczył Yazaki i wsp. [273]. Wykazali oni, że podawanie tego związku psom zmniejsza destrukcję mięśnia sercowego wywołaną zamknięciem tętnicy wieńcowej. Stopień zniszczenia mięśnia sercowego monitorowali określaniem stężeń lekkiego łańcucha miozyny. Były one znacznie mniejsze niż u zwierząt, którym nie podawano CoQ10 przed wywołaniem zawału. Niibori K. i wsp. [208] zanotowali istotną poprawę czynności serca szczurów, którym przed wywołaniem ostrego niedokrwienia serca podawano dożylnie koenzym zawieszony w liposomach. Stwierdzono ponadto istotnie niższą aktywność kinazy fosfokreatyny ( wykorzystana jako marker uszkodzenia mięśnia sercowego ) w grupie zwierząt otrzymujących koenzym. Tak przygotowany preparat CoQ jest rozpuszczalny w wodzie i może być wstrzykiwany tą drogą, osiągając szybko wysokie stężenie w kardiocytach.

Korzystny wpływ CoQ10 na przebieg doświadczalnego niedotlenienia mięśnia sercowego i reperfuzji był w późniejszych latach wielokrotnie potwierdzany [16, 71, 102]. Spotyka się jednak również prace, które nie w pełni potwierdzają korzystny wpływ CoQ10 na przebieg niedokrwienia różnych tkanek i narządów. Romagnoli i wsp. [222] nie wykazali np. protekcyjnego działania CoQ10 w czasie reperfuzji niedokrwionych kończyn królika.

Zebrane dane eksperymentalne stworzyły podstawę do prób wykorzystania CoQ10 w terapii choroby niedokrwiennej u ludzi. Kanazawa i wsp. [129] wykazali, że stężenie ubichinonu we krwi chorych z dusznicą bolesną wynosiło 0.69 ± 0.23 mg/ml. U większości z nich po kilku dniach doustnego zażywania tego leku w dawce 120 mg/dzień, poziom ten wzrastał.

Singh R. wykazał , że u 144 osób z ostrym zawałem serca (badanie randomizowane, podwójnie ślepe) podawanie CoQ 10 w dawce 120 mg/dziennie  zmniejszyło istotnie częstość ataków bólowych, zaburzeń rytmu i dysfunkcji lewej komory serca. W grupie otrzymującej koenzym mniejsza była również częstość nagłych zgonów w okresie czterotygodniowej obserwacji [234].

Choroba niedokrwienna serca występuje częściej u osób w podeszłym wieku. Wyniki licznych badań wskazują, że zawartość koenzymu Q w mięśniu sercowym u ludzi w tej grupie wiekowej jest zmniejszona. Dlatego wg Rosenfeldta i wsp. [223] chociażby z tego powodu istnieją uzasadnienia do profilaktycznej suplementacji tym lekiem, zwłaszcza osób starszych z chorobą niedokrwienną serca. W tym miejscu należy również przypomnieć, że CoQ10 utrudniając utlenianie LDL, zwalnia proces miażdżycowy.

Stwierdzono, że CoQ10 ułatwia produkcję i wykorzystanie ATP przez mięsień sercowy poddany stymulacji elektrycznej. Zauważono ponadto, że związek ten przyspiesza zużycie mleczanów lub też zmniejsza ich wytwarzanie w niedokrwionym sercu.

Szereg badań klinicznych wskazuje, że CoQ10 zwiększa tolerancję wysiłku u chorych ze stabilną dusznicą bolesną oraz z niewydolnością serca [128, 246, 259].

Interesujące dane zebrano w czasie wieloośrodkowych badań prowadzonych przez lekarzy włoskich nad skutecznością terapeutyczną CoQ10 u chorych z dusznicą stabilną. Porównano dwie duże grupy: osób leczonych w sposób typowy i otrzymujących dodatkowo ubichinon. Stwierdzono, że dołączenie CoQ10 poprawiło komfort życia pacjentów, zmniejszając częstość epizodów bólowych. Mniejsza też była potrzeba zwiększenia dawek leków wieńcowych [51].

Na szczególną uwagę zasługują badania Hiasa i wsp. [109], którzy stwierdzili poprawę tolerancji wysiłku u osób ze stabilną dusznicą bolesną dopiero po uzyskaniu bardzo wysokich stężeń CoQ10 we krwi, tj. co najmniej 60 mg/ml. Dla przypomnienia, poprawę kliniczną i hemodynamiczną u chorych z objawami zastoinowej niewydolności serca obserwuje się już przy poziomie 2 mg/ml.

Zaobserwowano, że profilaktyczne stosowanie CoQ10 u chorych przed zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, chroni przed skutkami działania wolnych rodników, zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów małego rzutu oraz zaburzeń rytmu serca [7, 33, 200, 213].

Chen Y. i wsp. [34] stwierdzili, że podanie CoQ10 pacjentom przed zabiegami operacyjnymi na sercu w warunkach hipotermii, wpływa korzystnie na ultrastrukturę bioptatów pobranych z obu komór serca.

Niektórzy badacze uważają, że korzystny wpływ CoQ10 u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest wynikiem poprawy reologicznych właściwości krwi. Polega ona na zmniejszeniu jej lepkości  [137].

 

Podsumowanie

Uzasadnieniem dla coraz szerszych prób stosowania koenzymu Q 10 w terapii choroby niedokrwiennej serca są następujące fakty:

  1. w warunkach niedokrwienia mięśnia sercowego i reperfuzji, regulacja wytwarzania i zużycia ATP, normalizacja pH i zapobieganie przeładowaniem kardiocytów jonami wapnia
  2. ochrona przed skutkami działania wolnych rodników na struktury komórkowe
  3. zapobieganie utlenianiu LDL- cholesterolu

Zebrano liczne dowody na cytoprotekcyjny wpływ CoQ10 na komórki mięśnia sercowego. Manifestuje się to ochroną błon komórkowych przed działaniem wolnych rodników.

 

3. Koenzym Q10  a  nadciśnienie  tętnicze

Zainteresowanie rolą CoQ10 w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego zapoczątkowały prace autorów japońskich. Spostrzegli oni obniżanie się podwyższonego ciśnienia tętniczego u zwierząt doświadczalnych pod wpływem tego związku.

Reakcja ta występowała zarówno u zwierząt z nadciśnieniem genetycznie uwarunkowanym, jak i wywołanym podawaniem mineralokortykosteroidów [113, 114].

Iwamoto i wsp. wykazali, że leukocyty szczurów z nadciśnieniem, charakteryzują się małą aktywnością kompleksu II łańcucha oddechowego [117]. Obserwacja ta została potwierdzona w badaniach klinicznych. W 1974 roku w Dallas (USA), i w rok później w Osaka (Japonia), wykazano, że u osób z nadciśnieniem tętniczym aktywność kompleksu II była znacznie mniejsza niż u osób zdrowych [119, 266]. W rezultacie tych badań wysunięto przypuszczenie, że niedobór CoQ10 w organizmie jest związany z nadciśnieniem tętniczym. Uzupełnienie tego niedoboru może obniżyć wartości ciśnienia. Założenie to potwierdzali m.in. Richardson P. i wsp. [221], Drzewoski J. i wsp. [56], oraz Yamagami T. i wsp. [267, 269] (ryc.11). Autorzy ci podkreślają jednak, że u wszystkich chorych na nadciśnienie tętnicze CoQ10 był dodawany do uprzednio stosowanych leków hipotensyjnych. Dotychczas nie przedstawiono danych wskazujących na skuteczność CoQ10 w monoterapii tej choroby.

Powszechnie akceptuje się fakt, że w przebiegu nadciśnienia tętniczego wzrasta obwodowy opór naczyniowy. W indukowaniu tego objawu odgrywają rolę czynniki humoralne, układ nerwowy i mechanizmy autoregulacyjne. Dynamika skurczu i rozkurczu naczyń jest determinowana przez prawidłowo przebiegające procesy bioenergetyczne. Deficyt CoQ10 może więc nasilać mechanizmy, które prowadzą do wzrostu oporu obwodowego, a tym samym do zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi. Wskazują na to wyniki badań własnych. Związek ten podawany chorym na nadciśnienie nie wpływał na pojemność minutową serca. Zakładając, że wielkość ciśnienia tętniczego jest iloczynem pojemności minutowej serca i oporu obwodowego, hipotensyjne działanie CoQ10 w nadciśnieniu tętniczym polega prawdopodobnie na zmniejszaniu naczyniowego oporu obwodowego.

Do podobnych wniosków doszli Digiesi V. i wsp.[ 50], którzy u chorych na nadciśnienie tętnicze stosowali CoQ10 w dawce 100 mg/dziennie przez 10 tygodni. Początkowo stężenie ubichinonu we krwi wynosiło 0.64 ± 0.1 mg/ml, a po leczeniu wzrosło do 1.61 ± 0.3 mg/ml. Stwierdzono, że obniżanie się ciśnienia skurczowego i rozkurczowego korelowało ze wzrostem stężenia CoQ10 we krwi. Reakcja ta była spowodowana istotnym zmniejszeniem oporu obowodowego. Zanotowano równocześnie zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i zwiększenie frakcji HDL we krwi. Nie obserwowano natomiast zmian zawartości potasu, endoteliny i reniny we krwi oraz w wydalaniu aldosteronu z moczem.

Langsjoen P. i wsp. [155] ocenili skuteczność CoQ10 dołączonego do uprzednio stosowanych leków hipotensyjnych u 109 pacjentów. Lek podawano w dawce śr. 225 mg/dzień przez okres śr.13 miesięcy. U zdecydowanej większości chorych uzyskano istotną redukcję ciśnienia tętniczego, przy czym u niektórych można było zmniejszyć liczbę zażywanych leków hipotensyjnych. Ustalono, że poziom CoQ10 we krwi, przy którym uzyskano efekt terapeutyczny wynosił śr. 3.02mg/ml. Autorzy uważają, że egzogenny CoQ10 poprawiając funkcję lewej komory u chorych na nadciśnienie tętnicze i niewydolność krążenia, zmniejsza stopień kompensacyjnej aktywacji neurohumoralnej.

Matsubara i wsp. [181] podsumowali badania różnych autorów nad rolą CoQ10 w patogenezie i leczeniu nadciśnienia tętniczego u ludzi. Z przeglądu tego wynika, że pozytywny efekt przeciwnadciśnieniowy CoQ10 występuje zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym samoistnym, u których zarówno stężenie ubichinonu we krwi, jak i aktywność kompleksu II łańcucha oddechowego w leukocytach, są niskie. McCarty postuluje, że hipotensyjne działanie CoQ10 wynika albo z neutralizacji wolnych rodników, albo z zahamowania ich wytwarzania w ścianie naczyń krwionośnych i w śródbłonku. CoQ10 może zmniejszać zawartość NADH w cytoplazmie, przez co obniża potencjał redukcyjny napędzający syntezę niebezpiecznych nadtlenków w śródbłonku i w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych [184].

Dla potwierdzenia terapeutycznej skuteczności CoQ10 konieczne jest jednak przeprowadzenie szerszych badań randomizowanych, prowadzonych wg protokołu podwójnie ślepej próby.

 

Podsumowanie

Wyniki prac doświadczalnych na zwierzętach wskazują, że niedobór CoQ10 może odgrywać pewną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Zebrane dotychczas obserwacje kliniczne sugerują, że ubichinon może być pomocny w terapii tej choroby, jako związek wspomagający działanie klasycznych leków hipotensyjnych. Przypuszcza się, że mechanizm korzystnego działania CoQ10 u chorych na nadciśnienie tętnicze może polegać na obniżeniu naczyniowego oporu obwodowego.

 

4. Koenzym Q10 a kardiotoksyczność doksorubicyny

Doksorubicyna /adriamycyna/, antybiotyk antracyklinowy pierwszej generacji, należy do najczęściej stosowanych leków w chemioterapii nowotworów systemowych /białaczki, chłoniaki/ i guzów litych /rak sutka, rak płuc/ [255]. Wywiera ona wiele działań niepożądanych, w tym najbardziej dla niej charakterystyczne – działanie kardiotoksyczne. Uszkodzenie serca przez doksorubicynę jest niekiedy nieodwracalne i prowadzi do zastoinowej niewydolności serca, która może być bezpośrednią przyczyną zgonu chorego [158, 162]. Uważa się, że jest to konsekwencją współdziałania kilku mechanizmów [2, 42, 54, 62, 76, 262]. Duże znaczenie przypisuje się niekorzystnemu wpływowi doksorubicyny na procesy bioenergetyczne w komórkach mięśnia sercowego. Wykazano, że lek hamuje aktywność enzymów łańcucha oddechowego, w tym dehydrogenezy bursztynianowej i oksydazy NADH [91]. Stwierdzono również, że antybiotyki antracyklinowe zmniejszają stężenie ATP i fosfokreatyny w mięśniu sercowym [228]. Badania Newmana i wsp. [205] udowodniły, że doksorubicyna utrudnia transport wysokoenergetycznych związków fosforanowych z mitochondriów do włókien mięśnia sercowego. Zwrócono uwagę, że antracykliny hamują ponadto aktywność cyklazy guanylowej i sodowo-potasowej ATP-azy.

Wielu zwolenników ma hipoteza zakładająca, iż jedną z głównych przyczyn kardiotoksyczności doksorubicyny jest działanie wolnych rodników wytwarzanych podczas wewnątrzkomórkowego metabolizmu antracyklin [9, 55]. W procesach biotransformacji doksorubicyny i niektórych jej analogów, powstają zarówno wolne rodniki antracyklinowe, jak i wolne rodniki tlenowe. Utleniają one lipidy w błonach komórkowych, białko, DNA, uszkadzają enzymy łańcucha oddechowego w mitochondriach oraz zakłócają przebieg fosforylacji oksydatywnej.

Kardiotoksyczność doksorybicyny u ludzi próbuje się zmniejszyć przez podawanie chorym leczonym tym cytostatykiem, związków inaktywujących wolne rodniki. Jednym z nich jest CoQ10 [37, 40, 58, 77].

Bertazzoli i wsp. [18] wskazali na pewne podobieństwo budowy chemicznej CoQ10 i doksorubicyny i sugerują, że oba związki mogą konkurować o wiązanie z tym samym receptorem. CoQ10 może więc utrudnić połączenie się doksorubicyny z określoną strukturą w komórkach mięśnia sercowego.

Zasadność podawania CoQ10 chorym leczonym doksorybicyną wynika również i z tego, że cytostatyk ten hamuje endogenną syntezę ubichinionu [40]. Karlsson i wsp. [130] wykazali bardzo niskie stężenia ubichinonu w bioptatach uzyskanych z serc i mięśni szkieletowych chorych leczonych adriamycyną. Zawartość CoQ10 w sercu i we krwi była najniższa u osób z najgorszymi wynikami pomiarów parametrów hemodynamicznych.

Badania przeprowadzone przez Iwamoto i wsp. [118] wykazały, że CoQ10 odwraca toksyczny wpływ adriamycyny na mitochondria izolowane z serc wołu. W innych doświadczeniach [90] stwierdzono, że CoQ10:

  1. znosi niekorzystny przepływ doksorubicyny na szybkość akcji i siłę skurczu serca oraz przepływ wieńcowy w izolowanym sercu królika,
  2. antagonizuje negatywny wpływ doksorubicyny na masę mięśnia sercowego myszy,
  3. zapobiega zmianom morfologicznym w sercu oraz zmianom zapisu elektrokardiograficznego u królików leczonych przewlekle doksorubicyną.

Wnioski z powyższych badań zostały potwierdzone przez Zbinden’a i wsp. [263]. Wykazano, że CoQ10 zapobiega zmianom zapisu ekg u szczurów poddanych działaniu doksorubicyny. Stwierdzono ponadto, że mitochondria wyizolowane z serc szczurów otrzymujących CoQ10 przed doksorubicyną, wykorzystują tlen znacznie lepiej niż mitochondria narażone tylko na wpływ cytostatyku. Interesujące spostrzeżenia w doświadczeniach na myszach otrzymujących doksorubicynę poczynili Combs i wsp. [37]. Wykazali oni, że CoQ10 zmniejsza przeładowanie komórek serca jonami wapnia. Nie można więc wykluczyć, że jest to kolejny mechanizm odpowiedzialny za kardioprotekcyjne działanie ubichinonu.

Lubawy i Hurley [176] zaobserwowali, że CoQ10 istotnie zmniejsza śmiertelność myszy, którym wstrzyknięto doksorubicynę. Stwierdzili ponadto, że ubichinon nie wpływał na wychwyt i dystrybucję cytostatyku w mięśniu sercowym. Na tej podstawie wnioskują, że CoQ10 działa na poziomie komórkowym lub subkomórkowym.

Kishi i wsp. [141, 142] analizowali wpływ doksorubicyny i CoQ10 na izolowane komórki mięśnia sercowego. Uzyskane wyniki potwierdziły, że CoQ10 nie zmniejsza wychwytu doksorubicyny przez komórki mięśnia sercowego, a jego kardioprotekcyjne działanie wynika z wpływu na przebieg procesów bioenergetycznych.

Badania własne [57, 58, 60] wykazały, że CoQ10 zwiększa pojemność wyrzutową i minutową serca królików i ludzi. Podanie ubichinionu przed doksorubicyną może zapobiec negatywnemu wpływowi cytostatyku na wymienione parametry hemodynamiczne. Znalazło to potwierdzenie w badaniach klinicznych, w tym również własnych. Judy i wsp. [122] wykazali korzystny wpływ CoQ10 na pojemność wyrzutową i minutową, frakcję wyrzutową i objętość późnorozkurczową lewej komory serca u chorych z rakiem płuc leczonych doksorubicyną.

Folkers i wsp. [77] potwierdzili, że CoQ10 zapobiega zmniejszaniu się pojemności minutowej serca w trakcie długotrwałej chemioterapii doksorubicyną pacjentów z nowotworami. Stwarza to możliwość bezpiecznego podawania chorym doksorubicyny w dawce sumarycznie większej od dotychczas zalecanej, tj. 550 mg/m2.

 

Podsumowanie

Badania eksperymentalne i kliniczne wskazują, że CoQ10 może zmniejszać ryzyko strukturalnego i czynnościowego uszkodzenia serca przez doksorubicynę. Mechanizm tego korzystnego działania nie został w pełni wyjaśniony. Uważa się m.in., że CoQ10 neutralizuje wolne rodniki powstające w procesie biotransformacji doksorubicyny oraz przeciwdziała hamującemu wpływowi cytostatyku na łańcuch oddechowy i sprzężoną z nim fosforylacją oksydacyjną.