INTERAKCJE KOENZYMU Q10

Rozdział 10 z publikacji Farmakologia  kliniczna koenzymu  Q10 , prof. dr hab. med. Józef Drzewoski.

Interakcje CoQ10 z innymi lekami są słabo poznane [93]. Najwięcej danych dotyczy wzajemnego oddziaływania tego leku z antybiotykami antracyklinowymi, zwłaszcza doksorubicyną. Hemodynamiczne skutki tej interakcji zostały omówione wcześniej. W tym miejscu należy jednak przypomnieć, że istnieje wiele dowodów wskazujących na zmniejszanie przez CoQ10 toksycznego działania doksorubicyny na serca zwierząt doświadczalnych i chorych z nowotworami leczonych tym cytostatykiem [53, 59, 76].

Mechanizm interakcji tych dwóch leków na poziomie mięśnia sercowego jest złożony i sprowadza się do:

  1. przeciwstawnego wpływu na aktywność enzymów łańcucha oddechowego,
  2. neutralizowania przez CoQ10 wolnych rodników wytwarzanych w procesie biotransformacji doksorubicyny (ochrona lipidów błonowych i innych struktur komórkowych przed peroksydacją),
  3. prawdopodobieństwa konkurowania, ze względu na obecność w obu związkach grupy chinonowej, o ten sam receptor w mięśniu sercowym.

Należy podkreślić, że CoQ10 zmniejszając kardiotoksyczność doksorubicyny nie osłabia jej działania przeciwnowotworowego. Doksorubicyna niszczy komórki przez blokowanie syntezy DNA i RNA oraz uszkodzenie procesów naprawy DNA. I to działanie jest hamowane przez CoQ10. Związek ten chroni komórkę mięśnia sercowego przed destrukcyjnym działaniem wolnych rodników powstających w procesie biotransformacji antracyklin.

Hamujący, chociaż słabszy wpływ na enzymy łańcucha oddechowego, wywiera mitomycyna C, cyklofosfamid i 5-fluorouracyl [141].

Badania grupy badaczy japońskich wykazały, że diazoksyd i metyldopa hamują czynność dehydrogenezy bursztynianowej, natomiast propranolol, metoprolol, hydralazyna, klonidyna i hydrochlorotiazyd zmniejsza aktywność NADH-oksydazy. Również niektóre leki psychotropowe, antydepresyjne i doustne środki przeciwcukrzycowe zmniejszają aktywność enzymów łańcucha oddechowego. Teoretycznie, wszystkie wymienione leki mogą więc blokować działanie egzogennego CoQ10 [140,142].

Danysz i wsp. [44] wykazali, że CoQ10 wydłuża czas działania hipotensyjnego enalaprylu i nitrendypiny. Spostrzeżenie to potwierdzają wcześniejsze sugestie innych autorów o możliwości zmniejszenia dawek leków hipotensyjnych u osób z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących równocześnie egzogenny CoQ10.

Interesujących danych dostarczyły badania grupy autorów z Bratysławy na królikach, u których wywoływano kardiomiopatię (bierne palenie papierosów 6 sztuk dziennie przez 3 tygodnie). Stwierdzono mianowicie, że kaptopryl zmniejsza stopień obniżenia zawartości koenzymu Q10 w mitochondriach kardiocytów i tym samym stopień zaburzenia wytwarzania energii. Można więc przypuszczać, że jest to jeden z wielu korzystnych mechanizmów działania leków z grupy inhibitorów konwertazy w niewydolności serca [98].

Własne obserwacje wskazują, że dołączenie CoQ10 do standardowej terapii nadciśnienia tętniczego lub niewydolności krążenia pozwoliło uzyskać poprawę parametrów hemodynamicznych (obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie pojemności minutowej serca) i stanu ogólnego [56, 78].

Hamada i wsp. [101] zaobserwowali, że CoQ10 znosi ujemne działanie inotropowe propranololu w badaniach na zdrowych ochotnikach.

W eksperymencie na izolowanych sercach szczurów stwierdzono, że łączne podanie L-karnityny i CoQ10 do płynu perfuzyjnego, znacznie silniej niż każdy z tych leków osobno, wpływa na pojemność minutową serca i stężenie ATP [14].

Współdziałanie karnityny i CoQ10 ma miejsce w kilku punktach. Karnityna zwiększa zużycie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych poprzez umożliwianie ich przechodzenia do wnętrza mitochondriów, gdzie podlegają one beta-oksydacji. Proces ten jest ważnym źródłem energii dla komórki. W przypadku niedoboru karnityny kwasy tłuszczowe ulegają estryfikacji zamiast oksydacji i są gromadzone w cytoplazmie w postaci triglicerydów. CoQ10 stymuluje zaś ten proces przez reoksydację zredukowanych koenzymów (NADH i FADH2) w łańcuchu oddechowym.

Karnityna zmniejsza stężenie VLDL i chylomikronów przyspieszając ich metabolizm. Równocześnie zwiększa stężenie HDL. Egzogenny CoQ10 hamuje biosyntezę cholesterolu przez zwrotne blokowanie syntezy kwasu mewalonianowego – prekursora zarówno CoQ10, jak i cholesterolu [207].

Współdziałanie między tymi związkami jest szczególnie wyraźne w stanach nagłego zwiększenia zapotrzebowania tkanek na energię (wysiłek) lub w pewnych stanach patologicznych. Niedobór karnityny i CoQ10 limituje możliwość zaspokojenia tych potrzeb [38].

Zarówno karnityna jak i CoQ10 osłaniają błony komórkowe przed działaniem czynników szkodliwych. Pierwszy z tych związków chroni błony przed wpływem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (działają jak detergenty). Drugi działa jako silny antyoksydant i osłaniając zredukowane grupy sulfhydrylowe, stabilizuje błony komórkowe [13].

Zaobserwowano, że CoQ10 i karnityna podane łącznie wpływają znacznie silniej, niż każdy z tych leków osobno, na zasoby energetyczne i pulę nukleotydów adeninowych w skrawkach mięśnia sercowego szczurów poddanych hypoksji, reperfuzji lub chemicznemu zahamowaniu łańcucha oddechowego. Zwrócono również uwagę, że łączne podanie CoQ10 z karnityną wykazuje silniejsze działanie protekcyjne na serce poddane działaniu doksorubicyny, niż zastosowanie każdego leku z osobna [38].

W ostatnim czasie zwrócono uwagę na interakcję statyn z CoQ10. Statyny są używane do terapii hipercholesterolemii, a ich skuteczność jest oceniana bardzo wysoko. Mechanizm działania polega na hamowaniu reduktazy 3 hydroksy- 3 metyloglutarylo – acetylo CoA. Okazało się jednak, że zablokowanie tego enzymu zmniejsza biosyntezę CoQ10 [81, 174, 257]. W konsekwencji może dojść do zaburzeń czynności wielu narządów, w tym m.in. serca, mięśni i wątroby. Dlatego łączne stosowanie lowastatyny i egzogennego CoQ10 może zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań.

Loop i wsp. [174] oceniali wpływ alkoholu i lowastatyny podawanych oddzielnie lub razem na stężenie antyoksydantów (alfa -tokoferolu i retinoidów i koenzymu Q10) oraz produktów peroksydacji lipidów w wątrobie i osoczu szczurów. Inna grupa zwierząt otrzymywała CoQ10 równocześnie z badanymi związkami. Stwierdzono, że alkohol obniżał zawartość koenzymu w wątrobie szczurów o średnio 40%. CoQ10 znosił niekorzystny wpływ alkoholu lub lowastatyny na to zjawisko. Nie był jednak skuteczny w przypadku równoczesnego stosowania alkoholu i lowastatyny.

Watts i wsp. [248] zaobserwowali, że pacjenci leczeni simwastatyną mają niższe stężenie CoQ10 i niższy stosunek stężeń CoQ10 (cholesterol) niż grupa kontrolna. Spostrzeżenia tych autorów potwierdzają hipotezę o potrzebie stosowania CoQ10 u osób stosujących statyny.

W 1994 roku ukazało się doniesienie wskazujące na możliwość zmniejszenia działania przeciwkrzepliwego warfaryny przez CoQ10 [235].

 

Podsumowanie

Najważniejsze z klinicznego punktu widzenia są interakcje CoQ10 z alfa tokoferolem, witaminą B 6, karnityną i statynami. Podkreślenia wymaga również możliwość zmniejszenia kardiotoksycznego działania niektórych leków przeciwnowotworowych u ludzi, zwłaszcza antybiotyków antracyklinowych, przez równoczesne podanie CoQ10. Zwracają ponadto uwagę skutki interakcji ubichinonu z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Sugerują one bowiem możliwość zmniejszania dawek leków hipotensyjnych u chorych na nadciśnienie tętnicze, przez podanie równocześnie CoQ10.